化學治療引起的手足綜合征管理現狀及研究進展

席晨曦,強萬敏,王書蕊,劉 煥,王相淇,馮淑梅

1.天津中醫藥大學,天津 301617;2. 天津市腫瘤醫院,天津 300181;3.天津醫科大學,天津 300070

手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)又稱掌趾感覺喪失性紅斑綜合征,是一種與化學治療(簡稱化療)相關的特征性皮膚毒性反應,其發生率高達89%[1]。該病典型表現為手掌和腳底發紅、腫脹、麻木、開裂和脫皮,部分患者表現為指紋消失,可導致非計劃性減少化療藥物劑量,甚至治療中斷,影響患者的治療效果及生存期,降低其生活質量[2-5]。因此,做好HFS治療和護理對患者持續治療非常重要,但目前臨床仍缺乏HFS相關的管理共識和護理指南。為此,本研究通過對HFS的危險因素、分級標準、相關評估工具及預防和管理策略進行綜述,以期為醫護人員科學管理化療所致的HFS提供參考。

1 HFS的危險因素

1.1 化療相關因素

研究[6]證實,HFS是諸多化療藥物常見的不良反應,如蒽環類藥物(阿霉素、聚乙二醇化脂質體阿霉素)、抗代謝藥物(卡培他濱、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤)、紫杉烷類藥物(多西他賽)等。不同化療藥物引起HFS的發生率不同,卡培他濱所致的HFS發生率高達78.5%[7],5-氟尿嘧啶為12.9%～35%[8-9],聚乙二醇化脂質體阿霉素為18%～51.7%[10-11]。多項研究[5,12-13]證明,HFS為劑量依賴性癥狀,即藥物劑量強度越高,HFS嚴重程度越高。而多種化療藥物聯合使用、輸注藥物速度過快均會增加HFS的發生[14-15]。Karol等[15]的研究顯示,在輸注甲氨蝶呤過程中,當輸注速度<1 g/(m2·h)時,HFS發生率為0.1%,但≥1 g/(m2·h)時,HFS發生率為2.5%,且相關研究[16]證實HFS的發生率隨輸液方式不同而不同,在應用5-氟尿嘧啶時,持續靜脈輸注的方式較靜脈注射時HFS更常見。這提示醫護人員在應用高致HFS的化療藥物時,應注意觀察患者的皮膚狀況,必要時調整輸注速度及方式等。

1.2 個體因素

年齡、性別和外周血循環是HFS發生的重要因素[5,12,15,17]。年齡越大,皮膚外層就越脆弱,而女性皮膚相對薄,手掌和腳底更容易受到摩擦和創傷等局部因素影響,再加上藥物的刺激更易誘發HFS。而外周血液循環豐富使得手掌和腳底皮膚細胞增殖速度加快,加速藥物從毛細血管壁向外滲透,導致皮膚改變。因此,醫護人員在使用化療藥物前,可仔細評估患者相關因素,有利于HFS的預防與治療。

1.3 病史及生化指標

研究[5,13]發現,具有膽結石病史、丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高是HFS發生的危險因素。研究[18]證實,當血紅蛋白值小于12 mg/dL時,與HFS發病風險呈正相關。另一項研究[19]則表明患者的葉酸水平越高,HFS發生風險越高。而在乳腺癌患者中,人表皮生長因子受體2陽性是中重度HFS(HFS≥2級)的獨立危險因素[5]。目前,關于基因多態性與HFS關系的研究越來越多。Liao等[12]深入分析卡培他濱代謝途徑相關基因單核苷酸多態性與HFS相關性,發現在COX-2/PGES/EP通路中,rs3810255AG/GG基因型患者出現2級以上HFS風險更高,而rs17131450GG基因型患者HFS的風險較低。有研究[20]報道了由卡培他濱誘導的HFS有關的4個遺傳標記物(TYMSrs2606241、TYMSrs2853741、MTHFRrs37964和MTHFRrs4846048),發現MTHFRrs37964和MTHFRrs4846048基因型是HFS的保護因子,TYMSrs2853741基因型是HFS的危險因子。提示醫護人員在使用化療藥物時,要仔細詢問病史,查看實驗室檢查結果,尤其使用卡培他濱類化療藥物時。

2 HFS生活質量評估工具

2.1 HFS特異性生活質量量表(HFS-Specific QoL Questionnaire,HFS-14)

2011年,Sibaud等[21]針對HFS患者研發了特異性調查問卷——HFS-14,目的是評估因化療藥物所致HFS或靶向藥物所致手足皮膚反應的患者生活質量,以自測為主。該量表包括14個項目、2個獨立的問題和1個視覺模擬疼痛量表,得分范圍在2～100分,得分越高,生活質量越差。Cronbach’s α系數為0.93,具有很好的內部一致性。2015年日本引進該量表,并做了兩點改變,最終形成了HFS-14日文版[22]。HFS-14量表簡單易用,但該量表僅關注患者的身體癥狀,而忽略了患者的整體狀況,且該量表暫未見國內報道漢化版本以及應用。

2.2 HFS生活質量自我報告工具(HFS-Related QOL,HF-QOL)

2022年,Jagdish等[23]編制了一個基于卡培他濱化療HF-QOL。該工具包括生理(16個項目)、心理(5個項目)、社會(7個項目)和性 (4個項目) 4個方面,得分范圍0～100分,得分越高,生活質量越差。Cronbach’s α系數為0.53～0.79。但該工具僅在卡培他濱化療導致的HFS患者中小范圍的應用,并且目前國內暫無該工具的漢化版本以及應用,未來需要更多研究進一步確定該工具在其他條件和治療中的適用性。

2.3 其他量表

國內研究者較多使用皮膚病指數-16調查問卷(Skindex-16)[24]和皮膚病生活質量指數(Dermatology Life Quality Index,DLQI)[25]評估HFS患者的生活質量。Skindex-16關注的是皮膚病的心理或情感方面,如擔憂、沮喪、煩惱或抑郁,其包括癥狀(4個條目)、情緒(7個條目)和功能(5個條目)3個維度,每個條目的答案選擇為連續的兩極標尺,分為7等分,兩端分別標為“從不困擾”(0分)和“總是困擾”(6分),得分越高表示生活質量越差[26]。DLQI主要關注皮膚疾病導致的功能損害,問卷涉及癥狀和感覺、日常活動、休閑、工作和學校、人際關系和治療等10個條目,每個條目按4分制評分(“完全不相關”或“不相關”=0,“一點”=1,“很多”=2,“非常”=3),總分為0～30分,得分越高生活質量受損越嚴重[27]。但Skindex-16和DLQI問卷都不是HFS患者特異性量表,評估HFS癥狀對生活質量影響的敏感性較低。基于此,未來研究者可開發本土化特異性的HFS相關生活質量評估工具。

3 HFS的預防及管理

3.1 藥物預防及管理

奧美拉唑以及塞萊昔布可有效緩解HFS。Hiromoto等[28]在一項動物模型實驗中證實奧美拉唑對皮膚具有保護作用,可預防卡培他濱誘導的HFS。多項研究[29-30]表明應用塞萊昔布可有效預防卡培他濱相關HFS,可能是HFS是由COX-2過表達介導的炎癥反應,而塞萊昔布屬于COX-2抑制劑。由于HFS與吡哆醇缺乏(肢痛)的癥狀相似,臨床上多采用吡哆醇預防HFS,但是有研究[31-32]表明外用吡哆醇對HFS治療無影響(P>0.05),且系統評價[31,33]指出,預防性使用吡哆醇不能降低HFS發病率或嚴重程度。目前關于HFS的治療多為使用涂抹劑,如維生素K1乳霜、保濕劑和尿素霜等。閆亮等[25]對接受聚乙二醇化脂質體阿霉素治療誘發HFS的腫瘤患者采用維生素K1外涂治療,證實維生素K1可有效緩解HFS導致的疼痛并改善其嚴重程度,最終提高生活質量。Lu等[34]等將保濕修護霜應用在接受卡培他濱化療的大腸癌患者中,結果發現保濕霜可顯著降低HFS的發生率(P<0.05)。同時,一些研究[31,35]也證實尿素乳膏可降低化療患者中重度HFS的發生率,減輕HFS嚴重程度。鑒于目前涂抹劑防治HFS的高質量研究較少,其有效性有待進一步檢驗。

3.2 中藥及中醫技術預防及管理

近年來,許多傳統的草藥配方已被用于治療HFS,并經證實可以緩解HFS癥狀,改善生活質量。一項Meta分析就指出白芍、紅花、桂枝和甘草均能緩解HFS的癥狀,顯著降低氟尿嘧啶誘導的HFS[36]。朱孝娟等[37]的研究發現,參草手足潤膚膏對HFS具有較好的療效,該潤膚膏是由苦參、白鮮皮、透骨草等基質混合提煉而制成的油膏劑,具有活血化瘀,通絡止痛的功效,是HFS良好的緩解劑。張靜怡等[38]使用中藥泡洗治療卡培他濱所致的重度HFS 1例,但因為是個案,未來仍需后續的研究證明中藥泡洗的有效性。郭婷等[24]的研究證實,中藥制劑濕敷能有效治療HFS,該團隊使用從中草藥中提取出來的中藥湯劑對患者進行濕敷,治療因卡培他濱所致的HFS,提高了患者的生活質量。楊澤佩等[39]等將益元通絡法與針刺治療相結合,對患者進行4次針刺治療后,HFS由Ⅱ級降為Ⅰ級,癥狀消失且舒適度提高。中藥處方及中醫技術在HFS的防治方面還有很大潛力,但因中醫根據患者辨證論治,治療存在個體差異,因此推廣受到一定阻礙。

3.3 冷療

局部冷療是一種簡單、耐受性良好且易于被患者接受的預防策略。冷療可以引起血管收縮,從而限制循環藥物到達遠端外滲到周圍組織,最終減輕皮膚毒性。有研究[40-41]表明,局部冷療可有效治療化療所致的HFS。研究者將冰凍手套、襪子,或者冰袋運用在患者手腕和腳踝周圍,可顯著改善HFS的發生及嚴重程度。

3.4 自我報告

在報告不良事件時納入患者的觀點已經變得越來越重要,鼓勵患者報告不良反應并在需要時修改劑量,可以降低HFS的發生率和嚴重程度。Schmulenson等[42]根據卡培他濱治療HFS患者報告的嚴重程度,建立了最小連續時間馬爾可夫模型——患者自我報告的模型框架,可以優化給藥方案和調整策略,減輕患者抗癌藥物治療期間的癥狀負擔。醫護人員可以根據此模型建立我國HFS患者的自我報告結局。

4 結語

HFS發生多由于化療藥物引起,因此國內外研究多聚焦于HFS患者的防治措施,但證據等級良莠不齊,缺乏大樣本多中心高質量的研究。目前,國內暫無HFS特異性生活質量評估工具,提示醫護人員在未來的研究中,可以研發相應的評估工具,系統探索HFS產生的誘因,建立風險預測模型篩選高危人群,積極完善HFS的防治策略與管理,降低HFS的發生及不利影響,提高患者的生活質量。