前言
——遺傳學(xué)研究為老年心身疾病提供診治新思路

袁勇貴 張羽博

心身疾病是指心理因素引發(fā)的軀體疾病以及軀體疾病引發(fā)的心理障礙[1]。心身疾病涉及的疾病種類涵蓋各個(gè)系統(tǒng)器官,主要包括高血壓、糖尿病、冠心病、功能性消化不良等。老年人群身體免疫力普遍低下,各器官系統(tǒng)功能逐漸退化,內(nèi)環(huán)境和身體機(jī)能自我調(diào)節(jié)能力減弱,易受到快節(jié)奏社會(huì)生活變化的影響,因而更加容易罹患心身疾病。因此,進(jìn)一步探明老年心身疾病的發(fā)病機(jī)制,制定有效合理的治療措施成為當(dāng)下許多研究者聚焦的方向。目前,強(qiáng)有力的證據(jù)證明,遺傳因素參與了心身疾病的發(fā)生發(fā)展[2],遺傳學(xué)研究可能成為未來(lái)疾病機(jī)制研究的重要突破點(diǎn)。

1 候選基因研究

抑郁的發(fā)病機(jī)制存在諸多假說(shuō),其中包括:單胺假說(shuō)、神經(jīng)可塑性假說(shuō)、神經(jīng)內(nèi)分泌假說(shuō)等?；谶@些假說(shuō)通路的諸多候選基因被發(fā)現(xiàn)與疾病的發(fā)生有密切聯(lián)系,其中學(xué)者們最為關(guān)注的有載脂蛋白E(ApoE)、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(SLC6A4)和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因啟動(dòng)子區(qū)(5-HTTLPR)[3]、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)[4]等。Meyer等[5]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床研究探究了心血管疾病病人抑郁癥狀的遺傳因素,發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)D/D、5-HTTLPR I/I單倍型的存在可能是心血管疾病并發(fā)抑郁癥狀的易感因素。更早些時(shí)候,郭向晴[6]的研究也提示5-HTR2C基因的GT單體型可能與中國(guó)漢族人群精神分裂癥伴2型糖尿病的發(fā)病顯著相關(guān)。這些基因多態(tài)性研究為闡述心身疾病的病理生理機(jī)制提供了新的方向。

2 全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)

近年來(lái),技術(shù)的進(jìn)步使得GWAS脫離了以往研究經(jīng)驗(yàn)的束縛,可以同時(shí)完成全人類基因組范圍內(nèi)數(shù)百萬(wàn)個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)的篩查,進(jìn)而從中發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的基因位點(diǎn)。通過(guò)對(duì)一系列大樣本GWAS研究進(jìn)行匯總分析,多個(gè)與老年人常見(jiàn)心身障礙顯著相關(guān)的潛力基因位點(diǎn)被人們發(fā)現(xiàn)[7]。近期研究發(fā)現(xiàn),腸易激綜合征 (IBS)的6個(gè)遺傳易感位點(diǎn)中有4個(gè)與抑郁和焦慮情緒相關(guān)[8],這為人們理解幾種疾病背后腦-腸軸的功能變化提供了幫助。

3 表觀遺傳學(xué)研究

隨著遺傳學(xué)領(lǐng)域研究的深入,研究者們逐步發(fā)現(xiàn)部分心理精神疾病存在遺傳學(xué)證據(jù),但遺傳方式顯著偏離孟德?tīng)栠z傳規(guī)律[2]。為了更好地解釋這樣的發(fā)現(xiàn),表觀遺傳學(xué)理論逐步走入研究者們的視野。表觀遺傳學(xué)是指在基因的DNA序列沒(méi)有發(fā)生變化的情況下,基因的表達(dá)及功能發(fā)生了可遺傳的變化,從而導(dǎo)致其表型發(fā)生變化的科學(xué),主要包括:X 染色體失活、DNA甲基化、組蛋白修飾、微小RNA 調(diào)控等不同機(jī)制[9]。

糖尿病和抑郁癥的發(fā)生高度相關(guān),其中,糖皮質(zhì)激素受體(GR)對(duì)抑郁癥的發(fā)生起著重要作用,其能提高組蛋白乙酰化作用,允許脫甲基 DNA靠近GR的啟動(dòng)子。動(dòng)物研究已經(jīng)觀察到抑郁癥的慢性輕度應(yīng)激模型中存在葡萄糖代謝下降的趨勢(shì)[10],而外界壓力和應(yīng)激導(dǎo)致的下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活躍也可能通過(guò)影響大腦中GR的活性和數(shù)量,進(jìn)而引起海馬體積的變化,從而成為抑郁癥和糖尿病共病的潛在病理機(jī)制[11]。另外,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)的發(fā)病機(jī)制也通過(guò)ACE基因的參與及去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(NET)的調(diào)節(jié)與抑郁癥的病理機(jī)制產(chǎn)生聯(lián)系。

綜上所述,遺傳學(xué)研究目前已經(jīng)在心身醫(yī)學(xué)領(lǐng)域獲得豐碩成果,老年心身疾病的遺傳學(xué)研究也在逐步開(kāi)展,盡管現(xiàn)有研究仍普遍存在樣本量較小、所得結(jié)果不能得到驗(yàn)證等不足,但仍然為當(dāng)代心身醫(yī)學(xué),尤其是老年心身疾病的診療與防治提供重要依據(jù)。