膿毒癥相關性腦病院內死亡風險預測模型的構建與驗證

牛昆侖 陳福進 趙晶晶 王菁 徐躍文 姚莉

[摘要]?目的?建立膿毒癥相關性腦?。╯epsis-associated?encephalopathy，SAE）患者的死亡風險預測模型并進行驗證。方法?提取2008—2019年重癥醫學信息數據庫（Medical?Information?Mart?for?Intensive?Care-Ⅳ，MIMIC-Ⅳ）中2767例SAE患者的臨床數據作為訓練集，構建死亡風險預測模型，并對其預測準確性及擬合優度進行評價?；仡櫺允占?018年6月至2021年6月合肥市第二人民醫院重癥醫學科的134例SAE患者臨床數據納入驗證集，代入預測模型進行外部驗證。結果?多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、使用血管活性藥物、格拉斯哥昏迷評分、國際標準化比值、動脈血氧分壓、血乳酸、血尿素氮、白蛋白是SAE患者院內死亡的獨立影響因素（P<0.05）。使用影響因素構建預測模型，受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線下面積為0.765，95%置信區間為74.45%～78.53%，Hosmer-Lemeshow檢驗顯示預測模型的擬合優度良好（χ2=13.090，P=0.109）。將預測模型代入驗證集，敏感度為80.00%，特異性為61.60%，準確性為76.87%，ROC曲線下面積為0.757，提示模型外部數據驗證中區分度良好。結論?構建的預測模型可用于預測SAE患者的院內死亡風險，有助于臨床及時調整治療策略，降低死亡率，改善預后。

[關鍵詞]?膿毒癥相關性腦病；院內死亡；預測模型；重癥醫學信息數據庫

[中圖分類號]?R447??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.013

Development?and?evaluation?of?a?predictive?model?for?in-hospital?mortality?in?patients?with?sepsis-associated?encephalopathy

NIU?Kunlun1，2，?CHEN?Fujin1，2，?ZHAO?Jingjing1，2，?WANG?Jing1，2，?XU?Yuewen1，2，?YAO?Li1，2

1.Department?of?Intensive?Care?Unit，?the?Affiliated?Hefei?Hospital?of?Anhui?Medical?University?（the?Second?Peoples?Hospital?of?Hefei），?Hefei?230011，?Anhui，?China;?2.the?Fifth?Clinical?College?of?Anhui?Medical?University，?Hefei?230032，?Anhui，?China

[Abstract]?Objective?To?develop?and?validate?a?predictive?model?for?the?risk?of?death?in?patients?with?sepsis-associated?encephalopathy?（SAE）.?Methods?Clinical?data?of?2767?SAE?patients?in?the?Medical?Information?Mart?for?Intensive?Care-Ⅳ?（MIMIC-Ⅳ）?from?2008?to?2019?were?extracted?as?the?training?set?to?construct?a?mortality?risk?prediction?model?and?evaluated?its?prediction?accuracy?and?goodness?of?fit.?Clinical?data?of?134?SAE?patients?from?the?department?of?intensive?care?medicine?of?the?Second?People?Hospital?of?Hefei?from?June?2018?to?June?2021?were?retrospectively?collected?into?the?validation?set?and?substituted?into?the?prediction?model?for?external?validation.?Results?Multi-factor?Logistic?regression?analysis?showed?that?age，?use?of?vasoactive?drugs，?Glasgow?coma?scale?（GCS），?international?normalized?ratio?（INR），?arterial?partial?pressure?of?oxygen?（PaO2），?blood?lactate，?blood?urea?nitrogen?and?albumin?were?independent?influences?on?in-hospital?mortality?in?patients?with?SAE?（P<0.05）.?The?predictive?model?was?constructed?using?the?influence?factors?and?the?area?under?the?curve?was?0.765，?95%?confidence?interval?was?74.45%?to?78.53%，?and?the?Hosmer-Lemeshow?test?showed?good?goodness?of?fit?（χ2=13.090，?P=0.109）.?Substituting?the?predictive?model?into?the?validation?set，?the?sensitivity?was?80.00%，?the?specificity?was?61.60%，?the?accuracy?was?76.87%?and?the?area?under?the?ROC?curve?was?0.757，?suggesting?good?discrimination?in?external?data?validation?of?the?model.?Conclusion?The?predictive?model?constructed?can?be?used?to?predict?the?risk?of?in-hospital?mortality?in?SAE?patients，?which?helps?the?clinic?to?adjust?the?treatment?strategy?in?time?to?reduce?mortality?and?improve?prognosis.

[Key?words]?Sepsis-associated?encephalopathy;?In-hospital?mortality;?Predictive?model;?Medical?Information?Mart?for?Intensive?Care

膿毒癥相關性腦?。╯epsis-associated?encephalopathy，SAE）指膿毒癥患者因非中樞性感染所致的腦功能障礙，主要表現為譫妄、精神錯亂及意識障礙[1]。合并SAE的膿毒癥患者院內死亡率顯著升高，雖然目前臨床常用評分系統可對重癥患者的死亡風險進行評估，但其特異性低，預測效果差[2-4]。而早期識別高死亡風險SAE患者有利于及時調整治療策略，降低死亡率。重癥醫學信息數據庫（Medical?Information?Mart?for?Intensive?Care，MIMIC-Ⅳ）是急危重癥領域最大的公開數據庫，所含患者數量大且信息完善，以此建立的模型更可信。外部檢驗指用與模型建立過程來源不同的數據評價模型在新數據下的表現，因不同來源數據收集難度大，現公開的預測模型較少進行外部驗證，但通過外部驗證的模型有較好的可移植性和可泛化性[5-6]。本研究基于MIMIC-Ⅳ數據庫構建SAE患者院內死亡風險預測模型，通過合肥市第二人民醫院重癥醫學科SAE患者的臨床數據對模型進行外部檢驗。

1??資料與方法

1.1??一般資料

提取2008—2019年MIMIC-Ⅳ數據庫中2767例SAE患者的臨床資料納入訓練集?；仡櫺允占?018年6月至2021年6月合肥市第二人民醫院重癥醫學科134例SAE患者的臨床數據納入驗證集。診斷標準：SAE是膿毒癥的嚴重并發癥，目前無統一的診斷標準，臨床是在排除中樞神經系統感染、腦血管意外、代謝性腦病等病變的基礎上，根據譫妄評估量表進行最終診斷[7]。納入標準：①《第三版膿毒癥與感染性休克定義國際共識》[8]診斷為膿毒癥的成年患者；②入重癥監護病房（intensive?care?unit，ICU）首個24h內出現格拉斯哥昏迷評分（Glasgow?coma?scale，GCS）≤14分或譫妄。排除標準：①原發性腦損傷，包括創傷性腦損傷、腦血管性疾病、癲癇、顱內感染；②肝、腎衰竭和（或）代謝異常導致的意識障礙；③嚴重燒傷、入ICU前接受過心肺復蘇以及低氧和（或）高碳酸血癥導致的意識障礙；④藥物、酒精導致的意識障礙；⑤ICU治療不足24h。本研究通過合肥市第二人民醫院倫理委員會審查（倫理審批號：2021-科研-033）。

1.2??方法

收集數據項目包括：①患者基本信息：性別、年齡等；②入住ICU首個24g內生命體征的平均值；③入住ICU首個24h內輔助檢查結果；④呼吸機、血管活性藥物使用情況；⑤入院首日GCS評分的最低分；⑥入ICU后首次序貫器官衰竭估計評分（sequential?organ?failure?assessment，SOFA）、簡化急性生理評分（simplified?acute?physiology?score，SAPS）Ⅱ。根據患者院內死亡情況，將訓練集分為生存組（n=2102）與死亡組（n=665），驗證集分為生存組（n=99）與死亡組（n=35）。

1.3??統計學方法

采用STATA?15.1和R統計學軟件對數據進行處理分析，呈正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-Whitney?U檢驗；計數資料采用例數（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以訓練集為基礎進行單因素分析，通過多因素Logistic回歸分析確定SAE患者院內死亡的獨立危險因素，構建預測模型，繪制列線圖[9]。采用Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗模型擬合優度，繪制受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線，評估預測效能，將模型代入驗證集進行外部驗證。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??訓練集臨床資料比較

除性別、ICU治療時間、PaCO2、血糖、消化道/腹腔感染、導管相關感染外，兩組臨床各指標比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2??預測模型構建

將訓練集單因素分析中差異有統計學意義的危險因素作為變量，納入多因素Logistic回歸分析，剔除存在嚴重多重共線性（方差膨脹因子＞10）的變量后，顯示年齡、使用血管活性藥物、GCS評分、國際標準化比值、PaO2、血乳酸、尿素氮、白蛋白是SAE患者院內死亡的獨立影響因素（P<0.05）。構建預測模型生成列線圖，見表2、圖1。

繪制預測模型ROC曲線，敏感度為58.90%，特異性為80.10%，預測準確性為78.82%，ROC曲線下面積為0.765（95%置信區間為74.45%～78.53%），大于SOFA（0.666）和SAPSⅡ（0.693），見圖2，經H-L檢驗顯示模型擬合優度良好（χ2=13.090，P=0.109）。將預測模型代入驗證集，預測模型敏感度為80.00%，特異性為61.60%，準確性為76.87%，ROC曲線下面積為0.757，提示模型外部數據驗證中區分度良好，見圖3。H-L檢驗顯示，模型在驗證集中同樣保持良好的擬合優度（χ2=5.810，P=0.669）。

3??討論

SAE是膿毒癥的嚴重并發癥，合并SAE的膿毒癥患者院內死亡率顯著升高。患者可因感染而出現腦功能障礙，臨床可表現為譫妄、精神錯亂及意識障礙等[1]，對患者健康造成嚴重影響。因此，早期識別高死亡風險SAE患者有助于臨床及時調整治療策略，降低死亡率，改善預后。

本研究結果顯示，年齡、使用血管活性藥物、GCS評分、INR、PaO2、血乳酸、尿素氮、白蛋白是SAE患者院內死亡的影響因素。目前年齡與SAE患者的死亡相關性已被多項研究證實，高齡患者的基礎健康狀況差，在急慢性疾病中死亡率較高[10-11]。李鵬飛等[12]發現，使用血管活性藥物是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素，血管活性藥物的使用常代表患者已出現休克，死亡風險升高，而長時間、大劑量血管活性藥物的應用會加重缺氧，形成惡性循環。血管活性藥物使用與SAE患者死亡相關，但在模型所占權重較小，可能與未統計藥物使用劑量有關。GCS評分是ICU最常用的意識障礙評估工具，GCS評分越低的SAE患者院內死亡率越高，與本研究結果一致[13]。本研究中白蛋白是SAE患者院內死亡的保護因素。Wang等[14]發現，白蛋白水平反映機體營養水平和免疫功能，是膿毒癥患者死亡的重要預測因子，低蛋白血癥不僅代表患者營養狀況惡化，還影響免疫功能和高蛋白結合率抗生素發揮療效。白蛋白還具有一定的腦保護功能，通過參與腦損傷患者的神經血管重塑，改善預后[15]。在本研究中，血乳酸是SAE患者死亡最重要預測變量之一。血乳酸可有效反映組織灌注情況，患者進入ICU時的血乳酸水平與死亡密切相關[16]。但血乳酸同時受到肝功能、微循環、氧代謝等影響，單獨的血乳酸預測難以滿足臨床需求[17]。有研究顯示，尿素氮與心力衰竭、膿毒癥的死亡獨立相關，尿素氮不僅可以反映腎功能情況，還與心功能、神經體液反應性等有關[18-19]，本研究與其結果相近。研究發現，PaO2與意識障礙患者死亡相關，SAE患者常合并不同程度意識障礙，隨著意識水平降低，誤吸等風險增高，易引發感染，最終導致低氧血癥。低氧血癥進一步加重腦部的缺血、缺氧而形成惡性循環，增加死亡率[20-21]。另外有研究指出INR在評估膿毒癥相關的凝血系統紊亂以及死亡預測方面具有不可替代的作用，與本研究結果一致[22]。

本研究存在一定的局限性：①因SAE尚無統一診斷標準，為減少誤診所致偏倚，本研究SAE患者的納入較為嚴格，可能導致SAE診斷的特異性高而敏感性低，使得部分潛在SAE病例被排除；②MIMIC-Ⅳ數據庫中未提供急性生理與慢性健康評分，雖有研究提示該數據庫提供的SAPSⅡ評分與其在死亡預測效用類似，但后續應納入研究；③外部驗證的樣本量少，且為單中心回顧性資料，還需多中心、大樣本的前瞻性研究進一步檢驗[23]。

綜上，本研究構建的SAE患者死亡風險預測模型能有效預測院內死亡風險，可應用于臨床早期識別高死亡風險SAE患者。

[參考文獻]

[1] FENG?Q，?AI?Y?H，?GONG?H，?et?al.?Characterization?of?sepsis?and?sepsis-associated?encephalopathy[J].?J?Intensive?Care?Med，?2019，?34（11-12）：?938–945.

[2] 胡暢，?胡波，?李志峰，?等.?四種評分系統對膿毒癥患者ICU死亡風險的預測價值比較[J].?南方醫科大學學報，?2020，?40（4）：?513–518.

[3] ZHANG?F?X，?LI?Z?L，?ZHANG?Z?D，?et?al.?Prognostic?value?of?red?blood?cell?distribution?width?for?severe?acute?pancreatitis[J].?World?J?Gastroenterol，?2019，?25（32）：?4739–4748.

[4] KANG?M?W，?KIM?J，?KIM?D?K，?et?al.?Machine?learning?algorithm?to?predict?mortality?in?patients?undergoing?continuous?renal?replacement?therapy[J].?Crit?Care，?2020，?24（1）：?42.

[5] MOONS?K?G，?KENGNE?A?P，?GROBBEE?D?E，?et?al.?Risk?prediction?models：?Ⅱ.?External?validation，?model?updating，?and?impact?assessment[J].?Heart，?2012，?98（9）：?691–698.

[6] STEYERBERG?E?W，?HARRELL?F?E?J?R.?Prediction?models?need?appropriate?internal，?internal-external，?and?external?validation[J].?J?Clin?Epidemiol，?2016，?69：?245–247.

[7] 周藝蕉，?楊春燕，?蘇美仙.?膿毒癥相關性腦病腦功能監測的研究進展[J].?醫學綜述，?2022，?16：?3246–3251.

[8] 黃偉.?《第三版膿毒癥與感染性休克定義國際共識》解讀[J].?中國實用內科雜志，?2016，?36（11）：?959–962.

[9] VAN?DEN?BERG?H?A.?Occams?razor：?from?Ockhams?via?moderna?to?modern?data?science[J].?Sci?Prog，?2018，?101（3）：?261–272.

[10] CHEN?J，?SHI?X，?DIAO?M，?et?al.?A?retrospective?study?of?sepsis-associated?encephalopathy：?epidemiology，?clinical?features?and?adverse?outcomes[J].?BMC?Emerg?Med，?2020，?20（1）：?77.

[11] ABE?T，?OGURA?H，?SHIRAISHI?A，?et?al.?Characteristics，?management，?and?in-hospital?mortality?among?patients?with?severe?sepsis?in?intensive?care?units?in?Japan：?the?FORECAST?study[J].?Crit?Care，?2018，?22（1）：?322.

[12] 李鵬飛，?陳齊齊，?蔣文，?等.?不同時間的血管活性藥物評分對膿毒性休克患者死亡風險的預測價值[J].?中華急診醫學雜志，?2021，?30（5）：?582–587.

[13] BERISAVAC?I?I，?PADJEN?V?V，?ERCEGOVAC?M?D，?et?al.?Focal?epileptic?seizures，?electroencephalography?and?outcome?of?sepsis?associated?encephalopathy-a?pilot?study[J].?Clin?Neurol?Neurosurg，?2016，?148：?60–66.

[14] WANG?B，?CHEN?G，?CAO?Y，?et?al.?Correlation?of?lactate/albumin?ratio?level?to?organ?failure?and?mortality?in?severe?sepsis?and?septic?shock[J].?J?Crit?Care，?2015，?30（2）：?271–275.

[15] XIE?Y，?LIU?W，?ZHANG?X，?et?al.?Human?albumin?improves?long-term?behavioral?sequelae?after?subarachnoid?hemorrhage?through?neurovascular?remodeling[J].?Crit?Care?Med，?2015，?43（10）：?e440–e449.

[16] FERRERUELA?M，?RAURICH?J?M，?AYESTAR?N?I，?et?al.?Hyperlactatemia?in?ICU?patients：?incidence，?causes?and?associated?mortality[J].?J?Crit?Care，?2017，?42：?200–205.

[17] 趙夢雅，?段美麗.?血乳酸和乳酸清除率與降鈣素原聯合檢測對膿毒癥患者病情嚴重程度及預后評估的臨床意義[J].?中華危重病急救醫學，?2020，?32（4）：?449–453.

[18] GUARRACINO?F，?BERTINI?P，?PINSKY?M?R.?Cardiovascular?determinants?of?resuscitation?from?sepsis?and?septic?shock[J].?Crit?Care，?2019，?23（1）：?118.

[19] 王傳合，?李影，?韓蘇，?等.?血清尿素氮水平對心力衰竭患者院內死亡的評估價值[J].?中國醫師進修雜志，?2020，?43（7）：?590–595.

[20] ASHER?S?R，?CURRY?P，?SHARMA?D，?et?al.?Survival?advantage?and?PaO2?threshold?in?severe?traumatic?brain?injury[J].?J?Neurosurg?Anesthesiol，?2013，?25（2）：?168–173.

[21] 劉群，?繆茜虹，?余曉燕.?ICU膿毒癥患者認知功能障礙影響因素分析[J].?中國現代醫生，?2019，?57（31）：?78–81.

[22] ZHENG?R，?PAN?H，?WANG?J?F，?et?al.?The?association?of?coagulation?indicators?with?in-hospital?mortality?and?1-year?mortality?of?patients?with?sepsis?at?ICU?admissions：?a?retrospective?cohort?study[J].?Clin?Chim?Acta，?2020，?504：?109–118.

[23] GODINJAK?A，?IGLICA?A，?RAMA?A，?et?al.?Predictive?value?of?SAPS?Ⅱ?and?APACHE?Ⅱ?scoring?systems?for?patient?outcome?in?a?medical?intensive?care?unit[J].?Acta?Med?Acad，?2016，?45（2）：?97–103.

（收稿日期：2023–01–11）

（修回日期：2023–06–27）