糖尿病合并急性腎損傷相關心腎綜合征發病機制的研究進展

耿強 如克艷木·吾斯曼 張靜靜 張冰

[摘要]?圍手術期糖尿病合并急性腎損傷相關心腎綜合征的發病機制與腎素–血管緊張素–醛固酮系統、神經體液及環境等因素相關，但具體機制尚不明確。本文對糖尿病合并急性腎損傷相關心腎綜合征發病機制的最新研究進展進行綜述，以期為該疾病的臨床診療提供理論依據。

[關鍵詞]?糖尿病；急性腎損傷；心腎綜合征

[中圖分類號]?R541??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.027

急性腎損傷（acute?kidney?injury，AKI）是臨床常見疾病，主要是術中失血造成的腎缺血再灌注損傷。圍手術期AKI病死率較高，嚴重影響手術質量和麻醉安全，威脅患者生命健康。心臟和腎臟是密切聯系并相互協作的器官，二者相互影響。心腎綜合征（cardiorenal?syndrome，CRS）是心血管疾病和腎臟疾病進展過程中二者相互影響的綜合征[1]，近年來其發病率呈上升趨勢，而圍手術期心臟不良事件的發生率更高[2]。本文對糖尿病（diabetes?mellitus，DM）合并AKI相關CRS的發病機制研究進展進行綜述，以期為臨床診療提供依據。

1??圍手術期AKI概述

研究顯示，1/3的AKI發生在圍手術期，占獲得性AKI總數的18%～47%[3-5]。AKI由腎缺血、再灌注損傷和灌注改變等多因素導致。維持腎臟灌注是保持腎功能的關鍵因素，而腎臟灌注受血容量狀態、心輸出量和平均動脈壓的影響[6-8]。根據發生部位的不同，AKI可分為腎前性、腎性和腎后性AKI。腎前性AKI是指各種原因引起的腎血流灌注減少，從而造成腎小球濾過減少、腎小球濾過率（glomerular?filtration?rate，GFR）降低，約占AKI的55%[9]。腎性AKI是腎缺血和腎毒性藥物導致的急性腎小管壞死，約占AKI的40%。腎后性AKI由急性尿路梗阻所致，約占AKI的5%。在腎前性AKI早期，腎血流通過調節腎小球出球及入球小動脈血管張力，維持GFR和腎血流量，從而維持正常腎功能。Pokrajac等[10]研究顯示，如不在腎前性AKI早期進行干預，腎實質缺血加重，會引起腎小管損傷，進而發展為腎性AKI。

2??AKI相關CRS的發病機制

2.1??腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-?angiotensin-aldosterone?system，RAAS）

2.1.1??腎素??腎素由腎小球球旁器合成并釋放，催化血漿中的血管緊張素原轉變為血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），AngⅠ在血管緊張素轉換酶作用下生成AngⅡ。AngⅡ通過刺激腎上腺皮質球狀帶合成和分泌醛固酮（aldosterone，ALD），從而發揮生物學作用[11]，這一系統稱作RAAS。當腎臟發生缺血再灌注損傷導致AKI時，RAAS被激活，致使腎皮質缺血加劇。同時，RAAS的激活能夠加重心臟損傷，造成心肌肥厚和心肌纖維化，引發心臟收縮和舒張功能障礙，并進展至充血性心力衰竭階段。另外，RAAS能夠激活炎癥因子及氧化應激因子，導致內皮功能障礙，改變微循環，加劇心內膜下缺血，從而加重心肌纖維化[12-13]。

2.1.2??血管緊張素??Wu等[14]研究表明，AngⅡ通過蛋白激酶C誘導白細胞介素（interleukin，IL）-6和腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）的產生，激活核因子κB等轉錄因子，從而誘導心肌細胞凋亡。Liu等[15]研究發現，IL-1β能夠促進轉化生長因子β的表達，通過心室重構、加劇心肌細胞焦亡的發生，從而誘發心力衰竭。

2.1.3??醛固酮??RAAS的激活最終可導致ALD釋放的增加。ALD本身不僅具有促進心肌纖維化的作用，而且具有“保鈉保水排鉀”的功能，其機制是ALD與胞質內受體結合，產生諸如上皮鈉離子通道的ALD誘導蛋白[16]。當機體RAAS被過度激活時，會產生大量ALD，造成水鈉潴留和電解質紊亂，從而誘發心律失常，加重AKI相關CRS進程[17]。

2.2??交感腎上腺系統

神經體液因素在AKI相關CRS中的作用亦不可或缺。Tanida等[18]研究證實，當機體有效循環血量減少時，交感腎上腺系統隨即興奮，血中兒茶酚胺水平升高，通過刺激血管壁α-腎上腺素受體使腎臟血管收縮、腎血流量減少、GFR降低，從而加快AKI相關CRS進程。兒茶酚胺作用于心血管系統，導致冠狀動脈收縮，加重心肌缺氧，造成心肌進一步損害，加重AKI相關CRS的嚴重程度。

3??DM對AKI相關CRS的影響

3.1??DM及其并發癥加重靶器官的應激性損傷

研究發現，DM并發癥由大血管和微血管損傷所致，從而影響血流動力學穩定[19]。心臟和腎臟的纖維化最終可導致CRS，維持血管內容積和血流動力學穩態取決于心臟和腎臟之間的相互作用。

3.1.1??DM對腎臟影響??DM被認為是AKI的危險因素之一[20]。高血糖能夠改變機體的滲透壓，增強鈉–葡萄糖耦聯轉運體功能，導致近端小管對鈉和葡萄糖的重吸收增加，通過管球反饋機制增加GFR[21]。另外，高血糖能夠促進免疫球蛋白沉積于腎小球血管內膜下，使腎小球基底膜增厚，促進腎小球出球和入球小動脈玻璃樣變，從而降低血管的順應性。DM可導致高GFR、高腎小球囊內壓、腎小球纖維化、腎臟肥大，臨床上可表現為蛋白尿和高血壓。當DM患者在圍手術期因手術、麻醉等因素導致器官灌注不足時，將增加AKI相關CRS的發生率和嚴重程度，為AKI相關CRS的治療、轉歸及預后帶來挑戰。

3.1.2??DM對心臟的影響??DM是發生心肌損害的獨立危險因素，其機制主要表現在以下兩個方面。①糖代謝異常：在高血糖環境下，心肌細胞產生過多的氧自由基，通過晚期糖基化終末產物、活性氧（reactive?oxygen?species，ROS）影響信號通路，降低心肌細胞線粒體自噬及持續的內質網應激，誘導心肌細胞凋亡，從而加快心肌纖維化進程[22-23]；②心臟炎癥狀態：在DM進程中，高血糖狀態能夠激活相關信號通路，引起一系列級聯放大反應，促進IL-6、IL-1β、IL-17、TNF-α等炎癥因子的表達，炎癥細胞浸潤增多，造成心肌細胞凋亡及間質纖維化[24-25]。

3.2??DM加劇AKI相關CRS的機制

RAAS被認為是典型的心腎連接體，在器官衰竭時由心臟和腎臟雙向激活。腎素在腎動脈壓力降低、腎靜脈壓力升高及鈉輸送至遠端腎單位減少時釋放，這些都發生在心力衰竭和腎損傷中[26]。一方面，DM會引起RAAS的過度激活，促進CRS的發生。另一方面，DM環境引起Ang?Ⅱ受體的合成增加，促使RAAS進一步被激活，從而加重器官損傷、促進CRS的發生、發展。但目前RAAS的具體作用機制仍未完全明確，這也在一定程度上阻礙了臨床決策。

3.2.1??Jak-STAT信號傳送途徑的級聯放大反應??Su等[27]研究發現，DM合并AKI發生時，RAAS被過度激活，Ang?Ⅱ活化大量IL-6，并與心肌細胞質膜受體結合，?Ephrin-B2蛋白亦過表達，激活Jak-STAT信號傳送途徑，加快心肌纖維化，從而造成心肌的進一步損傷。

3.2.2??ROS誘導CRS炎癥狀態??Giam等[28]研究證實，在AKI中，DM造成的微血管損傷與ROS密切相關。①線粒體功能方面：ROS被AngⅡ誘導的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced?nicotinamide?adenine?dinucleotide?phosphate，NADPH）氧化酶激活，氧自由基使線粒體酶系失去活性，并引發線粒體功能障礙，從而造成DNA損傷；②內質網應激方面：ROS由NADPH活化后，導致內質網應激，啟動細胞死亡程序，與Carbajo-Garcia等[29]研究結果一致；③纖維化進程方面：ROS亦可通過促分裂原活化的蛋白激酶或Smad蛋白促進上皮間質轉化，從而加速靶器官纖維化[30]；④炎癥反應方面：炎癥是器官損傷的重要過程和最終結局，DM狀態可誘發炎癥因子進一步作用于靶器官，引起器官損傷連鎖反應和放大效應，即“二次打擊”學說[31]。

4??小結與展望

綜上所述，DM合并AKI相關CRS的發病機制除高血糖對靶器官造成的自身損傷外，還與RAAS過度激活、交感腎上腺系統活化密切相關。其主要表現為：①AKI發生時腎素–血管緊張素誘導氧自由基大量活化，損傷線粒體及內質網等細胞器，使心肌細胞內源性保護機制受損，造成遠隔心肌損傷[32-33]；②腎素–血管緊張素亦可造成細胞因子風暴，致使在高血糖造成的心肌損傷基礎上增加心肌的易損性[34-35]。目前臨床上對于DM合并CRS以維持治療、支持治療為主，在AKI相關CRS中探究RAAS的具體機制、發現新的信號通路、探討器官保護的干預措施，可為AKI相關CRS的治療提供新的線索和幫助。

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