服用他莫昔芬的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內膜病變的危險因素研究

李雨荊，晉一超，陳醒，嵇夢穎，戴輝華*

乳腺癌是威脅中國女性健康的第一大惡性腫瘤。1990—2019 年中國女性乳腺癌發病率呈持續上升趨勢［1］，其中50%～60%的患者雌激素受體（ER）為陽性。內分泌治療是適用于幾乎所有ER 和/或孕激素受體（PR）陽性的乳腺癌患者，能有效降低復發率，提高生存率，其中他莫昔芬（TAM）應用廣泛。TAM 具有抗雌激素及弱雌激素雙重作用。在乳腺組織中，TAM競爭性結合靶細胞ER，產生拮抗雌激素作用，抑制腫瘤細胞的生長代謝，有效降低乳腺癌復發風險和病死率。但TAM 對子宮內膜則產生弱雌激素作用，長期服用可引起子宮內膜增厚及病變，增加子宮內膜癌的發生風險［2］。對于服用TAM 的乳腺癌患者，目前常采用經陰道超聲監測子宮內膜。宮腔鏡下內膜活檢是診斷及治療該類患者子宮內膜病變的金標準［3］。但是，既往國內外關于接受宮腔鏡下內膜活檢服用TAM 的乳腺癌患者的研究顯示，最終病理提示子宮內膜病變患者僅占21.1%～42.3%，造成部分醫療資源浪費［4-6］。因此，本研究通過回顧性分析接受宮腔鏡檢查及活檢的服用TAM 的乳腺癌患者的臨床資料，探討該類患者發生子宮內膜病變的相關影響因素，確定服用TAM 的乳腺癌患者需要宮腔鏡手術干預的子宮內膜厚度的最佳標準，提高宮腔鏡手術的陽性檢出率。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取南京醫科大學第一附屬醫院婦科于2015 年1 月—2022 年1 月收治的接受宮腔鏡下內膜活檢的服用TAM（20 mg/d）的乳腺癌患者132 例為研究對象。根據宮腔鏡手術后病理診斷，將患者分為宮腔鏡內膜活檢陰性組43 例（子宮內膜正常）和宮腔鏡內膜活檢陽性組89 例（即子宮內膜病變，包括子宮內膜息肉、子宮內膜增生不伴不典型、子宮內膜不典型增生及子宮內膜癌）。89 例子宮內膜病變患者中子宮內膜息肉72 例（54.5%），子宮內膜增生不伴不典型10 例（7.6%），子宮內膜不典型增生及子宮內膜癌7例（5.3%）。

納入標準：（1）乳腺癌診斷符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021 年版）》［7］；（2）于南京醫科大學第一附屬醫院婦科行宮腔鏡下內膜活檢；（3）子宮內膜病理資料完整。排除標準：（1）乳腺癌治療前缺乏規律的月經周期；（2）未能規范化服用TAM 或服藥時間<3 個月；（3）乳腺癌治療前曾服用外源性雌激素；（4）有結直腸、子宮內膜及卵巢等惡性腫瘤家族史；（5）使用抗凝及抗血小板藥物或伴有血液系統疾病；（6）臨床資料不完整。本研究已獲得南京醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（倫理號：2022-SR-655）。

1.2 研究方法 通過醫院電子病歷數據庫及電話詢問患者的方式收集患者的一般資料和超聲特征，包括年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史、分娩次數、是否絕經〔絕經標準參照《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版）》［7］〕、是否存在異常子宮出血/絕經后出血（AUB/PMB）、是否化療、TAM 用藥時間、是否使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）、子宮內膜厚度、宮腔占位回聲特征。

1.3 統計學分析 采用SPSS 23.0 軟件進行統計分析。計量資料經正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗；計數資料以相對數表示，采用χ2檢驗或Fisher's 確切概率法。多個獨立樣本的非參數檢驗采用Kruskal-Wallis H 檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析探討服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內膜病變的影響因素。繪制子宮內膜厚度預測宮腔鏡檢出子宮內膜病變的受試者工作特征（ROC）曲線，并計算ROC 曲線下面積（AUC）及其95%CI，根據約登指數（約登指數=靈敏度+特異度-1）確定最佳截斷值。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 宮腔鏡內膜活檢陰性組與宮腔鏡內膜活檢陽性組患者AUB/PMB、TAM 用藥時間、子宮內膜厚度、宮腔內高回聲占位比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組患者年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史、分娩次數、絕經、化療、GnRH-a、宮腔內無回聲占位、宮腔內異常血流信號比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups of patients

2.2 服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內膜病變影響因素的多因素Logistic 回歸分析 以患者宮腔鏡內膜活檢結果（賦值：陰性=0，陽性=1）為因變量，以2.1中差異有統計學意義的變量AUB/PMB（賦值：否=0，是=1）、TAM 用藥時間（賦值：<24 個月=0，≥24 個月=1）、子宮內膜厚度（賦值：實測值）、宮腔內高回聲占位（賦值：否=0，是=1）為自變量進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，AUB/PMB、子宮內膜厚度增加、宮腔內高回聲占位是服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內膜病變的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

表2 服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內膜病變影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for endometrial lesions detected by hysteroscopy in breast cancer patients taking TAM

2.3 子宮內膜厚度預測服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內膜病變的ROC 曲線 子宮內膜厚度預測服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內膜病變的AUC為0.753〔95%CI（0.638，0.868），P<0.001〕，約登指數為0.54，最佳截斷值為9.15 mm，靈敏度為0.755，特異度為0.786，見圖1。

圖1 子宮內膜厚度預測服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內膜病變的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of endometrial thickness for predicting endometrial lesions detected by hysteroscopy in breast cancer patients taking TAM

3 討論

2022 年美國國立綜合癌癥網絡指南進一步將ER陽性乳腺癌患者術后使用TAM 治療時間由5 年延長至10 年［8］。對于服用TAM 的乳腺癌患者的既往研究表明，在TAM 導致的乳腺癌患者子宮內膜病變類型中，子宮內膜息肉最為常見（8%～42%）［9］，高于未使用者（0～10%）［10］。子宮內膜息肉雖為良性病變，但TAM 相關子宮內膜息肉有3.0%～10.7%的惡變率，較一般人群明顯增高0.48%［9］，仍需積極干預。我國臺灣地區一項回顧性研究比較39 411 名（53.1%）接受TAM治療與34 869 名（46.9%）未接受TAM 治療的患者，結果顯示接受TAM 治療患者的子宮內膜癌發病率為0.388%，而未接受TAM 治療的患者子宮內膜癌發病率為0.198%，提示服用TAM 增加該類患者子宮內膜癌的發生風險［11］。因此積極探索服用TAM 的乳腺癌患者發生子宮內膜病變的高危因素，盡早識別高危人群，加強監測，早期干預，可降低子宮內膜癌的發生風險。

有研究顯示使用TAM 2 年后子宮內膜癌變的風險顯著增加［12］。本研究結果顯示，宮腔鏡內膜活檢陽性組患者TAM 用藥時間≥24 個月比例高于宮腔鏡內膜活檢陰性組，但與內膜病變的關系未明確，需要更多的數據來驗證。

本研究結果顯示，AUB/PMB 是服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內膜病變的獨立危險因素。一項針對韓國女性的研究顯示，在服用TAM 的乳腺癌患者中，異常子宮出血與子宮內膜病變的發生有關［4］。潘寧萍等［13］的研究也表明有異常子宮出血是乳腺癌患者術后發生子宮內膜癌的獨立危險因素。美國婦產科醫師學會［14］及加拿大婦產科醫生學會［15］均推薦對于存在AUB/PMB 的服用TAM 的乳腺癌患者行宮腔鏡檢查。在本研究結果中，AUB/PMB 的存在與宮腔鏡下內膜活檢結果陽性密切相關。

目前超聲提示子宮內膜增厚是服用TAM 的乳腺癌患者是否需要宮腔鏡手術干預的一個重要指征，由于TAM 可導致子宮內膜間質水腫，會造成超聲下子宮內膜假性增厚，因此對于需要手術干預的子宮內膜厚度界值的標準不同，宮腔鏡內膜活檢的陽性率也不同，目前臨床仍無統一標準。SACCARDI 等［16］的研究表明，對于服用TAM 的女性，當子宮內膜厚度為5 mm 時，宮腔鏡內膜活檢檢出子宮內膜病變的靈敏度為100%，特異度為15%，當子宮內膜厚度增高至10 mm 時，靈敏度降至84%，特異度提升至69%。其他多項研究結果顯示，當子宮內膜厚度截斷值為5～10 mm 時，檢出子宮內膜病變的靈敏度為85%～100%，特異度為56%～96%［17-19］。本研究結果顯示，子宮內膜厚度增加是服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內膜病變的獨立危險因素；且子宮內膜厚度對服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內膜病變有一定的預測價值，當子宮內膜厚度為9.15 mm 時，預測宮腔鏡內膜活檢檢出子宮內膜病變的靈敏度為0.755，特異度為0.786，與上述研究相似。

本研究結果顯示，宮腔內高回聲占位是服用TAM的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內膜病變的獨立危險因素。HEREMANS 等［20］的研究顯示，超聲提示宮腔內異常回聲占位與子宮內膜息肉、子宮內膜增生及子宮內膜癌有關。HULKA 等［21］在對宮腔鏡內膜活檢病理異常的接受TAM 治療的絕經后乳腺癌婦女的超聲結果進行回顧性分析時發現，宮腔內高回聲占位與子宮內膜息肉關系密切，但在判斷子宮內膜病變良惡性方面價值有限。本研究結果與上述研究一致。

在臨床中，當服用TAM 的乳腺癌患者出現子宮內膜病變時，部分乳腺科醫生選擇更換內分泌治療方案。本研究中，第一次宮腔鏡術后，23.5%（31/132）的患者更換了治療方案。目前絕經前患者常用的替代TAM輔助內分泌治療有2 種選擇［7］：卵巢功能抑制+TAM、卵巢功能抑制+第三代芳香化酶抑制劑（AI），絕經后患者則直接改換AI 治療。有研究發現，當服用TAM 的乳腺癌患者加用卵巢功能抑制藥物GnRH-a 治療時，可明顯降低血清雌二醇水平及子宮內膜厚度［22］。本研究結果顯示，宮腔鏡內膜活檢陽性組與宮腔鏡內膜活檢陰性組患者使用GnRH-a 情況比較，差異無統計學意義，可能與使用GnRH-a 的患者較少有關。

綜上所述，AUB/PMB、子宮內膜厚度增加、宮腔內高回聲占位可能是服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內膜病變的高危因素。當服用TAM 的乳腺癌患者存在AUB/PMB、超聲提示子宮內膜厚度≥9.15 mm、宮腔內存在高回聲占位時，其發生子宮內膜病變風險增高，應積極考慮宮腔鏡檢查及內膜活檢。

婦科醫生需多角度、多因素考慮服用TAM 的乳腺癌患者接受宮腔鏡手術的指征，減少不必要的手術干預，減輕患者經濟負擔，節約醫療資源。此外，對于已經出現子宮內膜病變的乳腺癌患者，婦科醫生可與乳腺科醫生及患者本人溝通，權衡利弊，制訂子宮內膜保護措施及更改內分泌治療方案。本研究的局限性：首先，該研究是一項具有固有缺陷的單中心回顧性研究。其次，本研究樣本量較小，所包含的高危因素不能包括所有具有診斷功效的潛在因子，例如本研究中使用GnRH-a 的患者較少，未能獲得有意義的結論，未來需要在更大的人群中進行前瞻性研究，以進一步驗證研究結果。

作者貢獻：李雨荊提出研究思路，負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文；晉一超、陳醒、嵇夢穎進行數據的收集與整理，統計學處理，圖表的繪制與展示；晉一超進行論文的修訂；戴輝華負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。