基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療卒中后癲癇用藥規(guī)律研究※

宋文碩,牛 岳,關(guān)運(yùn)祥,錢仁義

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

卒中后癲癇(post-strokeepisepsy,PSE)為腦卒中常見并發(fā)癥,是指患者既往無癲癇病史,在卒中后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作,排除腦部其他病變及代謝疾病,且腦電圖癇性放電區(qū)與卒中部位有一致性[1]。PSE 可加重腦組織缺血缺氧,加劇神經(jīng)損傷,且對(duì)患者心理產(chǎn)生負(fù)面作用,嚴(yán)重影響預(yù)后[2]。臨床常用丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉等西藥抑制PSE 發(fā)作,但以上藥物會(huì)對(duì)患者肝腎功能及認(rèn)知產(chǎn)生不良影響[3]。相關(guān)研究表明,中醫(yī)藥治療PSE 效果顯著,安全可靠,復(fù)發(fā)率低[4]。本研究通過檢索中醫(yī)藥治療PSE 的相關(guān)臨床文獻(xiàn),并運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方法探究其用藥規(guī)律,以期為臨床治療PSE提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫收錄的中醫(yī)藥治療PSE的臨床文獻(xiàn),以卒中(或中風(fēng)、腦梗死、腦出血、腦血管病)+癲癇(或癇病)+中醫(yī)(或中藥、中醫(yī)藥、中西醫(yī))為主題詞,檢索時(shí)限均為建庫至2022年3月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)為腦卒中[5];符合2014年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的PSE診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];所選文獻(xiàn)均為中醫(yī)藥治療PSE的臨床研究,方藥不限劑型,包括湯藥、中成藥、顆粒劑;文獻(xiàn)明確提及中醫(yī)藥治療有效,治療后患者病情明顯好轉(zhuǎn),臨床治療總有效率≥75%且高于對(duì)照組。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表者選最新1篇;中藥處方不完整者。

1.4 數(shù)據(jù)收集錄入 兩名研究員獨(dú)立檢索、篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì),如遇分歧則由第3名研究員審查決定。提取納入研究的作者、年份、方藥等基本信息,并錄入Excel2019軟件中,再根據(jù)中藥性、味、歸經(jīng)建立相應(yīng)數(shù)據(jù)庫。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范處理 中藥的名稱、性、味、歸經(jīng)按照《中華人民共和國藥典》[7]及《中藥學(xué)》[8]進(jìn)行規(guī)范,如云苓→茯苓,炒二丑→牽牛子,全蟲→全蝎,微溫→溫,大寒→寒。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Excel2019 軟件對(duì)中藥處方、藥性、藥味、歸經(jīng)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì);采用SPSS22.0軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析;采用SPSSModeler18.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

2 結(jié)果

2.1 使用頻次及功效分類分析 最終納入研究139項(xiàng),涉及處方139首、中藥138 味,藥物累計(jì)使用頻次1524 次,其中高頻藥物(使用頻率＞15%)有29味,累計(jì)1087次,使用頻率排名前5位的中藥為石菖蒲、半夏、陳皮、僵蠶、全蝎。見表1。29味高頻藥物涉及9類中藥功效,以平肝息風(fēng)藥、活血化瘀藥、開竅藥為主。見表2。

表1 中醫(yī)藥治療卒中后癲癇的高頻藥物統(tǒng)計(jì)表(頻率＞15%)

表2 中醫(yī)藥治療卒中后癲癇的高頻藥物功效分類統(tǒng)計(jì)表

2.2 藥物藥性、藥味、歸經(jīng)分析 138味中藥的藥性累計(jì)頻次1520次,以溫、平、寒為主。見表3。藥味累計(jì)頻次2355次,以辛、苦、甘為主。見表4。歸經(jīng)累計(jì)頻次3850次,以肝、心、脾、肺、胃經(jīng)為主。見表5。

表3 中醫(yī)藥治療卒中后癲癇的中藥藥性統(tǒng)計(jì)表

表4 中醫(yī)藥治療卒中后癲癇的中藥藥味統(tǒng)計(jì)表

表5 中醫(yī)藥治療卒中后癲癇的中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)表

2.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)分析 本研究采用SPSS Modeler 18.0軟件,基于Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,設(shè)置支持度＞30%、置信度＞80%,以此分析得到藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則。見圖1、表6。

圖1 中醫(yī)藥治療卒中后癲癇的高頻藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

表6 中醫(yī)藥治療卒中后癲癇的高頻藥物關(guān)聯(lián)分析規(guī)則表

2.4 高頻藥物聚類分析 本研究對(duì)29味高頻藥物進(jìn)行聚類分析,獲得5個(gè)聚類組合。見圖2、表7。

圖2 中醫(yī)藥治療卒中后癲癇的高頻藥物聚類樹狀圖

表7 中醫(yī)藥治療卒中后癲癇的高頻藥物聚類分析規(guī)則表

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為,根據(jù)PSE 的癥狀及發(fā)作特點(diǎn),可將其歸屬“癇病”范疇,但仍需參考中風(fēng)病的病因病機(jī)及診治。《三因極一病證方論》云:“癲癇病……郁而生涎,閉塞諸經(jīng),厥而乃成。”《四圣心源》亦言:“風(fēng)木者,五臟之賊,百病之長(zhǎng)。”古今醫(yī)家認(rèn)為本病之因多在風(fēng)、痰、火、瘀、虛,尤以肝風(fēng)為著,病位常累及肝、心、脾,治療多以清肝瀉火息風(fēng)、豁痰化瘀理氣、開竅醒神定癇為主,兼以滋肝補(bǔ)腎。

本研究結(jié)果顯示,中醫(yī)藥治療PSE 的高頻藥物中,使用頻率排名前3位的功效分類分別是平肝息風(fēng)藥、活血化瘀藥、開竅藥,符合本病的證治規(guī)律。結(jié)合高頻藥物的性、味、歸經(jīng)可知,石菖蒲、麝香、半夏等辛溫藥可推動(dòng)氣行,通利血脈,祛除舊瘀,消散頑痰,開竅醒神平肝定癇[9];膽南星、郁金、梔子等苦寒藥可降上逆之氣,清心肝之火,燥脾肺之痰;天麻、白術(shù)等甘味藥可緩藥性、藥力及肢體筋脈之急[10]。本研究結(jié)果顯示,中醫(yī)藥治療PSE 的高頻藥物中,使用頻率排名前5位的中藥為石菖蒲、半夏、陳皮、僵蠶、全蝎。石菖蒲可開腦竅、安心神、化濕濁;半夏可燥痰化濕、消痞散結(jié);陳皮可健脾理氣、清肺祛痰;僵蠶可息風(fēng)止痙、化痰散結(jié),對(duì)癲癇夾痰者效佳;全蝎善搜風(fēng)、息風(fēng)止痙,為治痙攣抽搐之要藥。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),石菖蒲有鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗炎、抗菌、抗驚厥等作用,可通過抑制大腦c-fos蛋白表達(dá),上調(diào)氨基丁酸受體,抑制癲癇發(fā)作,亦可抗氧化清除自由基,保護(hù)腦細(xì)胞,還可改善血腦屏障通透性,增強(qiáng)藥物療效[11-14];半夏有鎮(zhèn)靜、抗菌抗炎、鎮(zhèn)咳化痰、抗癲癇等作用,可通過降低大腦皮層電位振幅,抑制海馬區(qū)谷氨酸興奮活化,延長(zhǎng)癲癇發(fā)作潛伏期[15-17];陳皮具有腦保護(hù)作用[18];僵蠶有抗炎、抗病毒、抗驚厥、鎮(zhèn)靜、保護(hù)神經(jīng)等作用[19];全蝎可促進(jìn)抗氧化酶表達(dá)、抑制過氧化物的生成,提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及神經(jīng)肽表達(dá),增強(qiáng)抗氧、抗炎功能,發(fā)揮抗癲癇作用[20-21]。

關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示,支持度排名前3位的藥對(duì)分別是石菖蒲-半夏、陳皮-半夏-石菖蒲、半夏-陳皮,體現(xiàn)了祛痰通絡(luò)的治療方法。古今醫(yī)家多以“無痰不作癇”立論,認(rèn)為中風(fēng)發(fā)生后,痰瘀互結(jié)阻塞腦竅及經(jīng)絡(luò),清竅閉塞發(fā)為癇[22]。石菖蒲-半夏為治療PSE 的核心藥對(duì)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),該藥對(duì)可鎮(zhèn)靜安神、醒腦開竅,雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)[23]。陳皮-半夏相須為用,增強(qiáng)溫燥化痰、理氣和中之效。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),陳皮-半夏可通過抗炎反應(yīng)、保護(hù)細(xì)胞、調(diào)節(jié)神經(jīng)等多機(jī)制、多通路發(fā)揮作用,從而有效改善PSE 患者認(rèn)知功能,減少疾病復(fù)發(fā)[24]。陳皮-半夏-石菖蒲三藥聯(lián)用,開竅豁痰效力強(qiáng),醒其神,治其標(biāo)。

聚類分析結(jié)果顯示,可將29味高頻藥物聚為5類(A1、A2、A3、A4、A5)。A1包括蜈蚣、琥珀、黃連、白芍、遠(yuǎn)志、甘草、僵蠶、膽南星、半夏、陳皮、茯苓、石菖蒲、白術(shù),為定癇方加減,其中黃連助膽南星苦寒之性,增強(qiáng)清熱燥濕祛痰、息風(fēng)解痙之效;白術(shù)健脾補(bǔ)氣利水,標(biāo)本并治;蜈蚣為血肉有情之品,藥性走竄,活血力強(qiáng)、通經(jīng)調(diào)脈。全方共奏息風(fēng)豁痰、疏經(jīng)通絡(luò)、化濁祛瘀、開竅寧神之效,主治肝風(fēng)痰熱型癇證。相關(guān)研究顯示,定癇丸可清除自由基、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、保護(hù)神經(jīng)元、改善大腦環(huán)境,抑制大腦皮層異常放電,減少癲癇發(fā)作時(shí)間及次數(shù)[25]。A2 包括紅花、赤芍、桃仁、當(dāng)歸、地龍,為通竅活血湯加減,其中地龍引藥入絡(luò),增強(qiáng)活血藥向上、向外走竄之力;當(dāng)歸活血補(bǔ)血不留瘀。全方活血養(yǎng)血不傷血,醒腦開竅不傷神。A3包括丹參、鉤藤,丹參涼血祛瘀、清心安神,鉤藤清肝平肝、息風(fēng)止痙。兩藥合用,化腦瘀,清腦風(fēng),開腦竅。A4包括冰片、麝香、梔子、郁金,其中麝香為醒神回蘇要藥,《本草綱目》稱其可“通諸竅,開經(jīng)絡(luò)”,與冰片相須為用,可增強(qiáng)開竅醒神之效,加用梔子、郁金可清熱解毒、活血祛瘀。A5包括全蝎、天麻、茯神、川芎、牡蠣,全蝎、天麻可息風(fēng)止痙通絡(luò),牡蠣、茯神可寧心安神,川芎可上行頭目,入腦活血行氣,助開竅。

綜上所述,現(xiàn)代醫(yī)家治療PSE 以標(biāo)本兼治為法,立足于肝、心、脾經(jīng),主要治法為平肝息風(fēng)、豁痰化濁、開竅寧神、祛瘀通絡(luò)兼以補(bǔ)虛等。本文通過收集已發(fā)表的中醫(yī)藥治療PSE相關(guān)文獻(xiàn),分析總結(jié)其中的用藥規(guī)律,對(duì)臨床治療卒中后癲癇有一定意義。本研究不足之處在于未對(duì)該病早發(fā)型和遲發(fā)型的治療用藥進(jìn)行分組鑒別,今后還需開展大樣本、高質(zhì)量、明確分型的臨床研究,以期為臨床治療PSE提供參考依據(jù)。