外周血C-反應蛋白、血小板與淋巴細胞比值及纖維蛋白原聯合檢測對早期糖尿病腎病的診斷價值

譚 靜，常方方，皇甫赟，王 曼，李 平

(1.河南醫學高等專科學校臨床醫學院內科教研室,河南 鄭州 451191;2.河南省人民醫院腎病科,河南 鄭州 450003)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常見和最嚴重的并發癥之一。全球糖尿病患者持續增加,預計到2045年將達到近7億人[1]。40%的糖尿病患者受到DN的影響,且DN與心血管疾病和終末期腎病顯著相關。既往DN被認為是一種非炎性腎小球疾病,主要由慢性高血糖引起的代謝和血流動力學改變而導致,但目前研究證明炎癥在DN的發生、發展過程中起重要作用[2]。因此,通過研究早期炎癥指標水平的改變,進而早期診斷DN,對減緩患者的腎功能惡化和減少不良預后至關重要。C-反應蛋白(C-reactive protein CRP)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)和血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)對炎癥發生的預測價值已在臨床廣泛應用,但有關CRP、FIB和PLR聯合檢測預測早期糖尿病腎病(early diabetic nephropathies,EDN)的研究尚少。本研究旨在探討血CRP、FIB以及PLR聯合檢測對EDN患者的診斷價值,以期為臨床對EDN的早期診療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年3月至11月河南省人民醫院收治的55例EDN患者(EDN組)和55例單純2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者(T2DM組)為觀察對象,并選擇同期在本院體檢健康者55例為對照組。EDN組患者納入標準:(1)符合糖尿病診斷標準;(2)尿微量白蛋白>30 mg·L-1;(3)尿α1微球白蛋白>12 mg·L-1;(4)尿免疫球蛋白G>9.6 mg·L-1或尿蛋白總量> 0.5 g·24 h-1。T2DM組患者納入標準:(1)有糖尿病癥狀,任意時間血糖≥11.1 mmol·L-1;(2)空腹血糖≥7.0 mmol·L-1;(3)糖耐量試驗2 h 血糖≥ 11.1 mmol·L-1;(4)至少符合上述3條中任意1條。對照組納入標準:空腹血糖<6.1 mmol·L-1或餐后2 h血糖<7.8 mmol·L-1。 排除標準:(1)合并急性感染性疾病;(2)合并肝腎等重要器官衰竭;(3)合并自身免疫性疾病患者;(4)合并惡性腫瘤;(5)合并與糖尿病相關的并發癥;(6)有血液系統疾病。EDN組:男24例,女31例;年齡48～74(57.04±4.22)歲,體質量指數(body mass index,BMI)20.67～26.32(23.22±1.78) kg·m-2。T2DM組:男25例,女30例;年齡 49～76(56.56±3.33)歲,BMI 21.52～25.33(23.00±1.61)kg·m-2。對照組:男27例,女28例;年齡51～69(55.58±4.35)歲,BMI 19.33～24.99(22.74±1.30)kg·m-2。3組受試者的年齡、性別和BMI比較差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究根據《赫爾辛基宣言》(人體醫學研究倫理原則)進行,并經河南省人民醫院倫理委員會批準。受試者均知情同意并簽署研究知情同意書。患者后續的臨床治療不受本研究的影響。

1.2 血CRP、FIB和PLR水平檢測

END組和T2DM組患者于確診后第2天清晨空腹狀態下采集肘靜脈血6 mL,對照組受試者于體檢當天空腹狀態下采集肘靜脈血6 mL,分為3份,分別用于檢測血清CRP、血漿FIB及全血PLR。血漿FIB測定:取靜脈血2 mL,置于含有枸櫞酸鈉抗凝劑的試管中,4 ℃ 1 200×g離心15 min,取上清液即為血漿,放入貝克曼庫爾特AU5800全自動生物化學分析儀(美國BECKMAN COULTER公司)進行檢測。血清CRP檢測:取靜脈血2 mL,置于不含添加劑的試管中,室溫靜置30～60 min,4 ℃ 1 200×g離心 20 min,取上清液即為血清,放入貝克曼庫爾特AU5800全自動生物化學分析儀進行檢測。全血PLR檢測:取靜脈血2 mL,置于含有乙二基四乙胺二鉀抗凝劑的試管中,放入貝克曼庫爾特DxH800血細胞分析儀(美國BECKMAN COULTER公司),測出血小板數值及淋巴細胞計數,二者相除得出PLR。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 3組受試者血清CRP、血漿FIB水平及全血PLR比較

3組受試者血清CRP、血漿FIB水平及全血PLR比較差異均有統計學意義(F=9.145、6.891、35.358,P<0.05)。T2DM組和EDN組患者血清CRP、血漿FIB水平及全血PLR顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。EDN組患者血清CRP、血漿FIB水平及全血PLR顯著高于T2DM組,差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表1。

表1 3組受試者血清CRP、血漿FIB水平及全血PLR比較Tab.1 Comparison of serum CRP,whole blood PLR and plasma FIB of subjects among the three groups

2.2 血清CRP、血漿FIB及全血PLR單獨及聯合檢測對EDN的診斷價值

ROC曲線分析顯示,血清CRP、血漿FIB、全血PLR單獨及三者聯合檢測診斷EDN的靈敏度分別為81.25%、43.75%、70.83%、89.58%,特異度分別為76.13%、92.06%、86.34%、70.51%,AUC分別為0.83、0.68、0.82、0.87,見圖1。

3 討論

T2DM是由機體內胰島素作用缺陷、胰島素分泌缺陷或二者兼具而引起。糖尿病會引起與微血管相關的腎病、視網膜病變和神經病變。DN是糖尿病引起的腎臟微血管病變,是T2DM最常見的并發癥。DN是形成終末期腎臟疾病的主要原因,其發病率和病死率均較高。因此,早期診斷DN對于減緩腎功能惡化和減少不良預后至關重要。

CRP是一種高度保守的急性時相炎癥血漿蛋白,主要由肝細胞合成。既往研究顯示,CRP水平升高的健康人群患T2DM的風險更高,且血清CRP水平對T2DM具有預測價值[3];此外,糖尿病患者的外周血CRP水平與內皮功能障礙相關,血清CRP可以預測糖尿病并發癥[4]。研究顯示,CRP水平的升高與患者血管并發癥發生率升高顯著相關[5]。在DN中,CRP通過核轉錄因子-κB信號通路調節多種細胞促炎因子,而且高血糖還可誘導CRP,從而加重腎臟的炎癥。因此,CRP可以作為預測T2DM患者DN的指標[6-7]。桑璐等[8]、魏永梅等[9]報道血清hs-CRP水平與DN進程及嚴重程度呈正相關,對預測預后具有重要的意義。本研究結果顯示,EDN組患者的血清CRP水平顯著高于對照組和T2DM組,提示血清CRP在EDN患者體內顯著升高,這與桑璐等[8]、魏永梅等[9]報道結果相符。

FIB是一種大的二聚體,是一種主要由肝臟合成的急性時相反應蛋白,是形成血栓的前體物質。糖尿病患者因血糖高,導致自身血管受到損傷,從而使FIB升高,血漿黏度不斷增加,機體高凝狀態進一步加速腎小球微血管病變。有研究顯示,血漿FIB水平在EDN時即顯著增高,并隨著腎病的加重而進一步升高,血液的高凝狀態可能是DN的重要危險因素之一[10-11]。本研究結果顯示,EDN患者血漿FIB水平顯著高于T2DM患者和健康受試者,且T2DM患者血漿FIB水平顯著高于健康受試者,提示EDN患者處于高凝狀態。

PLR被認為是慢性腎臟疾病、腫瘤和心臟疾病的潛在標志物,PLR可以通過全血計數計算而得出;因此,其可以作為DN的簡易預測指標[12]。研究發現,T2DM患者血小板活性增加,使患者進入血栓前狀態,從而促進微血管病變的發生,而且血小板通過釋血栓素和其他介質導致患者的炎癥加重[13]。因為機體處于炎癥狀態時炎癥介質分泌增加,從而抑制機體免疫功能,導致淋巴細胞減少,所以在腎臟處于炎癥狀態時,患者的外周血PLR逐漸增高。作為炎癥反應的新型標志物,PLR已被證實是T2DM及其相關并發癥預測的重要影響因素[14]。有研究顯示,PLR在機體發生炎癥時變化明顯,EDN患者與T2DM患者相比PLR水平明顯升高[15]。本研究中,END患者全血PLR顯著高于T2DM患者和健康受試者,且T2DM患者全血PLR顯著高于健康受試者,提示EDN患者處于炎癥狀態。

此外,本研究ROC曲線分析結果顯示,血清CRP、血漿FIB、全血PLR單獨及聯合檢測診斷EDN的靈敏度分別81.25%、43.75%、70.83%、89.58%,特異度分別為76.13%、92.06%、86.34%、70.51%,AUC分別為0.83、0.68、0.82、0.87,提示血清CRP、血漿FIB及全血PLR單獨檢測及三者聯合檢測對EDN均有一定診斷價值。但血清CRP的特異度為76.13%,排除非EDN患者的能力較差;血漿FIB的靈敏度為43.75%,全血PLR的靈敏度為70.83%,其檢驗出EDN患者的能力較差;三者聯合檢測診斷EDN的AUC為0.87,靈敏度為 89.58%,對于EDN具有較高的診斷價值,可為臨床EDN早期診療提供依據。

4 結論

EDN患者血清CRP、血漿FIB水平和全血PLR較T2DM患者和健康受試者顯著升高,血清CRP、血漿FIB和全血PLR聯合檢測對EDN的診斷具有較高的價值。血清CRP、血漿FIB水平和全血PLR檢測方便、可重復性強,且醫療費用低,但EDN病情多變,臨床工作中僅以血清CRP、血漿FIB和全血PLR聯合檢測仍不能準確診斷EDN,故臨床醫生需要根據其他檢查綜合分析進行診斷。另外,本研究也存在一定的局限性,如患者數量較少,未來還需要做更大規模的前瞻性研究來評估血清CRP、血漿FIB和全血PLR聯合檢測在診斷EDN方面的價值。