腦源性神經營養因子與抑郁癥的關系研究進展

王 琳，岳學強，錢佳蕾，原立乾，郭丁文，王政清，馬建軍

(1.新鄉醫學院,河南 新鄉 453003;2.新鄉醫學院基礎醫學院大體形態學實驗室,河南 新鄉 453003)

抑郁癥是一種以情緒低落、思維緩慢、認知功能下降等為特征的精神障礙疾病[1]。據世界衛生組織統計,全球已有逾2.6億人受到抑郁癥困擾;目前,抑郁癥已成為世界第四大負擔疾病,預計到2030年其可能占據世界疾病負擔的首位[2]。迄今為止,研究者提出了幾種有關抑郁癥發生機制的假說,其中神經營養因子假說是具有代表性的一種[3]。腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是在人腦中發現的一種重要的神經營養因子,主要由神經元和神經膠質細胞分泌,在神經元的存活與分化、軸突生長、突觸可塑性、血管生成以及促進學習、調控個體情緒和記憶中發揮重要作用[4]。本文就近年來國內外對BDNF與抑郁癥的關系以及其信號通路在抑郁癥發病和治療中作用機制的研究進展進行綜述,旨在為抑郁癥的診斷和治療研究提供參考。

1 BDNF與抑郁癥的關系

正常情況下,BDNF在海馬、前額葉皮質等與情緒相關的腦區中含量較高[5]。臨床研究表明,抑郁癥患者的海馬及前額葉皮層中BDNF含量降低,其中海馬中BDNF含量下降更為顯著,且海馬體積減小、CA3區神經元增殖減少、齒狀回區神經細胞凋亡與BDNF含量減少密切相關[6]。NA等[7]比較了復發性抑郁癥患者與健康人體內BDNF啟動子甲基化情況和皮質厚度,結果發現,重度抑郁癥患者前額葉皮質、左側枕葉皮質、楔前葉中BDNF啟動子甲基化程度增加,且這些區域的皮層變薄。有研究報道,前額葉海馬結構損傷萎縮是抑郁癥患者發生注意力、信息處理和記憶缺陷的主要原因[8-9]。以上這些研究表明,BDNF與抑郁癥密切相關,且其水平降低可能通過降低相關大腦區域神經元的突觸可塑性,使認知功能下降,情緒調控能力減弱,負性情緒持續累積,從而影響抑郁癥的發生發展。

BDNF可以穿過血腦屏障,且抑郁癥患者血清中BDNF水平明顯降低,因此,認為外周血中BDNF水平與抑郁癥的發生、發展有關;然而也有研究表明,僅以BDNF作為生物標志物診斷抑郁癥可能存在一定局限性,故將研究方向投向了前體BDNF(pro brain-derived neurotrophic factor,proBDNF),proBDNF可在蛋白水解酶作用下裂解為成熟BDNF(mature brain-derived neurotrophic factor,mBDNF)[10]。喬卉[11]研究了慢性應激刺激后不同時間段的proBDNF、mBDNF水平,發現在刺激進行到第3周時,proBDNF/mBDNF的比值明顯升高,抑郁樣行為開始出現,說明proBDNF/mBDNF 的比值變化是抑郁樣行為的關鍵因素。此外,研究發現,治療初期重度抑郁癥患者的血清和外泌體中proBDNF/mBDNF比值高于對照組,且這一比值隨著患者癥狀的改善而降低[12-13],提示proBDNF/mBDNF可作為判斷抑郁癥的指標,在臨床中也可以考慮通過調節proBDNF/mBDNF比值進行抗抑郁治療。

LU等[14]研究發現,在海馬中,mBDNF與酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)受體結合,正向調節突觸結構,促進細胞存活、突觸形成,并介導長時程增強(long-term potentiation,LTP);而proBDNF與p75神經營養素受體(P75 neurotrophic factor receptor,p75NTR)結合,負向調節突觸結構,促進細胞凋亡并介導長時程抑制(long-term depression,LTD)。BDNF與很多分子如TrkB、p75NTR、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α和可調節Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5組成通路[15],與抑郁癥密切相關。

2 BDNF相關通路在抑郁癥和抗抑郁治療中的作用機制

2.1 BDNF/TrkB相關通路

mBDNF與高親和力受體TrkB結合,誘導配體受體二聚化和受體胞內激酶結構域酪氨酸殘基的自磷酸化,進而激活細胞下游3條信號通路:磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)信號通路、絲裂原蛋白活化激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路和磷脂酶Cγ(phosphoinositide specific phospholipase Cγ,PLCγ)/三磷酸肌醇(inositol-1,4,5-trisphosphate,IP3)/鈣調素依賴蛋白激酶(calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)信號通路[16]。這些通路下游的分子與一些重要的神經受體、蛋白激酶和信號分子相互作用,主要參與合成或激活正向調節LTP的蛋白,進而誘導或維持LTP,從而起到抗抑郁作用。

2.1.1 PI3K/PKB通路

PI3K將磷脂酰肌醇二磷酸催化為磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸,后者通過與下游靶點分子PKB的PH結構域結合使PKB活化。該通路可激活環磷腺苷效應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB),而CREB是調節中樞神經系統功能的一種重要的核轉錄激動因子,是許多信號轉導通路的一個交匯點,在調節神經元的生長和突觸的可塑性中發揮重要作用[17]。有研究發現,曲唑酮等抗抑郁藥物可上調CREB表達,使其下游的BDNF及其受體TrkB增加[18],故CREB可能與BDNF及其受體TrkB之間存在正反饋作用,CREB有望成為抗抑郁治療的靶點。

此外,PI3K/PKB通路還可以活化哺乳動物雷帕霉素靶點,后者可激活下游的真核細胞始動因子4E結合蛋白1(4E binding protein 1,4EBP1)、p70 S6激酶(p70 S6 kinase,S6K)和突觸后密度蛋白(post-synaptic density protein 95,PSD-95)[19]。4EBP1可促進樹突上與LTP密切相關的蛋白翻譯,進而參與LTP的誘導和維持[20]。S6K1可增加突觸的數量,并緩解慢性應激引起的快感缺乏[21];而海馬S6K1水平的降低可導致海馬中神經發生缺陷和齒狀回神經元的全面萎縮有關,會增加類似焦慮的行為[22]。PSD-95可以激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)并與其結合,PSD-95還可以募集NMDAR并介導其錨定于突觸后膜,從而發揮抗抑郁作用[23]。目前使用的多種抗抑郁藥如金絲桃素等可以提高海馬及前額葉皮質中的PI3K和PKB水平[24]。以上研究均提示,PI3K/PKB通路可作為抗抑郁治療的重要靶點,其作用機制可為抗抑郁藥物的研發提供思路。

2.1.2 MAPK通路

MAPK為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族的重要成員,廣泛存在于神經細胞中,在成年哺乳動物大腦的有絲分裂后神經元中表達,以轉錄依賴或轉錄不依賴的方式響應突觸輸入的變化,調節神經元活動和突觸的可塑性,在增殖細胞中發揮調節細胞生長、分化和存活的作用[25]。MAPK信號通路通過小GTP酶、MAPK激酶激酶、MAPK激酶和 MAPK等實現級聯激活。細胞外信號激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)1/2是MAPK的一種亞型。在BDNF與TrkB結合后,MAPK級聯激活,其中ERK途徑是表征最好的信號轉導途徑之一,大腦中這一環路易受慢性應激壓力的攻擊,提示該通路可以作為抗抑郁治療的潛在靶點[26]。DWIVEDI等[27]研究發現,與對照組相比,自殺患者死后各腦區域中ERK1/2 mRNA和蛋白水平的表達以及前額葉皮層和海馬中ERK1/2激酶活性都有所降低。以上研究均表明,MAPK信號通路參與調控抑郁癥情緒和認知功能障礙。

LU等[28]研究發現,ERK1/2激活引起的BDNF合成有助于脂多糖在慢性應激動物中發揮抗抑郁作用;因此,可以推測ERK信號通路與BDNF之間可能存在一個正反饋調節環路來發揮抗抑郁作用。除此之外,YAN等[25]研究發現,柴胡疏肝散可改善慢性應激大鼠抑郁和認知功能,其與氟西汀聯合應用可通過BDNF-ERK-CREB來增強抗抑郁作用,增加海馬組織和前額葉皮質中內質網轉錄和蛋白磷酸化水平。方足兵等[29]也通過實驗證明,四逆散可上調大鼠海馬中神經遞質水平,促進ERK-CREB-BDNF信號通路磷酸化激活,進而改善大鼠抑郁樣行為。以上研究說明,MAPK通路作為重要的藥物靶點有廣泛的應用前景。

2.1.3 PLCγ/IP3/CaMKⅡ通路

TrkB可激活PLCγ1,后者可水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸生成IP3和二酰基甘油,IP3促進Ca2+從鈣庫釋放,進而導致CaMKⅡ激活[30]。活化的CaMKⅡ可在Ca2+鈣調素復合物介導下與NMDAR結合,在突觸上累積,增加神經元數目、提高突觸密度并促進突觸結構成熟,在維持正常LTP中發揮重要作用[31-32]。此外,CaMKⅡ還可通過 T286位點磷酸化自激活;有研究表明,氯胺酮通過促進并維持T286位點的磷酸化來發揮抗抑郁作用[33],提示臨床上有通過此機制來開發靶向抗抑郁藥物的可能。NMDAR由基本亞基NR1和調控亞基NR2組成[34],目前對NR2A和NR2B的研究較多。在生理條件下,NMDAR與CaMKⅡ、PSD-95和一氧化氮合酶結合,可激活下游的ERK2,進而激活CREB;而在病理狀態下,NR2B占優勢,其過度激活會使ERK2失活,無法激活CREB,導致BDNF合成與分泌減少,從而促進神經細胞凋亡[35]。另外,在病理條件下NR2B還會觸發細胞破壞性通路,且在突觸外的激活與興奮毒性有關[36]; JIANG等[37]研究也表明,NR2B增加過度會導致Ca2+大量進入神經元內,造成鈣超載,進而抑制LTP,產生抑郁樣作用。以上研究提示,可通過減少NR2B水平或抑制其活性來治療抑郁癥。

2.2 BDNF/p75NTR相關通路

p75NTR是腫瘤壞死因子受體家族成員,抑郁癥患者的proBDNF/p75NTR復合體水平上調,抑郁癥模型小鼠p75NTR基因轉錄的mRNA隨 Bdnf和TrkB轉錄的mRNA減少而增加[38],表明p75NTR參與抑郁癥的病理發展。proBDNF與p75NTR結合后激活轉錄因子核因子B(nuclear factor-kappa B,NF-κB)通路、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路、神經酰胺通路等多種通路。這些通路主要通過影響BDNF的生成、介導神經元的凋亡、引發神經炎癥等產生LTD,進而調控抑郁癥的發展[39]。

2.2.1 NF-κB通路

BDNF結構域與p75NTR結合后,NF-κB被激活并調節神經元軸突生長、細胞存活和成熟神經系統的突觸可塑性,同時導致Bdnf轉錄,合成的BDNF釋放到突觸進一步激活BDNF/TrkB信號,產生正反饋效應,發揮抗抑郁作用[40]。而在病理情況下proBDNF和p75NTR親和力增加,NF-κB通路被過度激活,誘發神經炎癥、誘導神經元凋亡并降低BDNF在海馬中的水平[41],與抑郁癥的發生可能有密切關系。有研究發現,應用伊布替尼可以抑制NF-κB磷酸化,減輕神經炎癥[42],但伊布替尼治療抑郁癥的臨床效果還有待商榷。

2.2.2 JNK通路

分棟蛋白sortilin是囊泡分揀因子10受體家族中一員,proBDNF/p75NTR/sortilin結合復合物通過激活JNK通路誘導轉錄因子c-Jun的表達,c-Jun易位至細胞核誘導BH3-only基因合成促凋亡蛋白,從而引發線粒體外膜啟動半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3途徑誘導神經細胞凋亡、抑制神經突觸再生[43]。也有研究發現,使用神經降壓素阻斷proBDNF與p75NTR-sortilin的特異性結合或干預proBDNF/p75NTR/sortilin和mBDNF/TrkB信號通路之間的平衡,可達到抗抑郁效果[44]。以上研究表明,JNK信號通路在抑郁癥中扮演著關鍵角色,因此,針對JNK通路的靶向藥物可能具有抗抑郁作用。

2.2.3 神經酰胺通路

經過proBDNF的激活,p75NTR可激活漿膜內表面的神經鞘磷脂酶,神經鞘磷脂在該酶作用下水解為神經酰胺。有研究發現,抑郁癥患者神經酰胺明顯增多,而神經酰胺可以通過誘導細胞凋亡、影響下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸、引起神經炎癥、導致線粒體功能障礙等多種方式誘發抑郁樣行為[45]。神經酰胺誘發抑郁樣行為的2個重要機制為:(1)神經酰胺可激活下游多種蛋白磷酸酶、蛋白激酶C、組織蛋白酶D等共同發揮促進細胞凋亡作用,影響神經元的生成和存活,從而誘發抑郁樣行為[46];(2)HPA軸起到維持中樞內分泌系統穩態的作用,神經酰胺可減弱海馬對HPA軸的抑制作用,HPA軸過度激活并產生過多的糖皮質激素會影響神經元存活和突觸可塑性[47],與抑郁癥的發生發展密切相關。因此,降低神經鞘磷脂酶活性或抑制神經酰胺可作為臨床治療抑郁癥的新思路。

3 結論

抑郁癥嚴重影響患者生活質量,臨床上開發靶向抗抑郁藥物迫在眉睫,但其發病機制尚未完全明確。神經營養因子學說在很大程度上解釋了抑郁癥發生發展的機制,其中BDNF作為神經營養因子家族的一大成員,在抑郁癥中的作用逐漸被臨床醫生重視,BDNF及其信號通路成為抗抑郁治療的研究熱點。目前,大多數關于BDNF與抑郁癥關系的研究局限于海馬、前額葉皮質等區域,也有研究發現,在抗抑郁治療中,一些與情緒相關的腦區中BDNF水平變化與海馬、前額葉皮質區域中BDNF水平變化不同[48],可進一步橫向對比研究;此外,雖然有研究表明,BDNF能夠通過血腦屏障,由此可推測外周BDNF水平與腦BDNF水平在一定程度上相關;但也有研究顯示,外周血BDNF與腦BDNF水平變化可能不一致[49],對于外周血BDNF水平能否反映腦中BDNF水平仍不清楚,有待進一步研究。相信隨著研究的深入,BDNF及其信號通路與抑郁癥的關系將更明確,從而為未來新藥的研發和抗抑郁治療提供更為堅實的理論依據。