JPKD 軟件預測腎移植患者環(huán)孢素血藥濃度的實踐*

師亞玲，王 慧，廉江平，李 茁，張 鵬

（陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068）

環(huán)孢素屬鈣調磷酸酶抑制劑，可作用于T 淋巴細 胞，臨床用于防治器官移植后的排斥反應及多種免疫性疾病的治療，治療窗窄，個體化差異大，有效濃度接近于中毒濃度。故對環(huán)孢素進行治療藥物監(jiān)測（TDM）是提高療效、減少不良反應的有效手段［1］。國內指南推薦，腎移植術后超過4個月患者的環(huán)孢素血藥濃度應控制在80.0～250.0 ng/mL［2］，臨床治療時醫(yī)師根據其環(huán)孢素血藥濃度經驗性調整用藥劑量和頻率效果肯定，但部分患者仍存在調整后血藥濃度未達標的情況［3］。以群體藥代動力學（PK）模型為基礎開發(fā)的個體化軟件（簡稱JPKD 軟件）可利用Bayesian 反饋法預估患者的PK 參數，預測藥物的給藥方案和谷濃度［4］。據報道，JPKD軟件用于預測萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的準確性優(yōu)于經驗性調整［5-6］。目前，使用JPKD軟件優(yōu)化腎移植患者環(huán)孢素個體化用藥的方案尚未見報道。本研究中通過分析腎移植患者環(huán)孢素血藥濃度的監(jiān)測結果，探討環(huán)孢素血藥濃度的影響因素，并重復測定患者的監(jiān)測數據，以評價JPKD 軟件的預測能力和適用性，為臨床安全用藥提供指導?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2020 年1 月至2021 年12 月的腎移植術后4 個月住院患者口服環(huán)孢素并監(jiān)測血藥濃度的相關資料，包括患者基本資料（住院號、身份證號、姓名、性別、年齡、體質量、科室、診斷、用藥診斷），環(huán)孢素的使用情況（用法用量、給藥頻次、起止時間、療程、住院時間、血藥濃度、是否合并用藥、合用藥品名稱、不良反應），血常規(guī)［白細胞計數（WBC）、中性粒細胞比率（Neut%）、紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數（PLT）］，肝功能［白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）］，腎功能［肌酐（Cr）、尿素（UREA）、視黃醇結合蛋白（RBP）、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（CysC）］。排除病歷資料不全；環(huán)孢素血藥濃度超出檢測上下限的病歷。

1.2 樣本采集與測定

采用酶放大免疫分析（EMIT）法測定環(huán)孢素的血藥濃度，檢測設備為西門子藥物濃度分析系統。其檢測原理為藥物與經葡萄糖- 6 磷酸脫氫酶酶標的該藥物競爭抗體結合位點，與抗體結合后，酶活性降低，可根據酶的活性來確定樣本中的環(huán)孢素濃度。

1.3 JPKD 計算預測濃度

選擇環(huán)孢素，輸入患者的體質量、給藥劑量、給藥間隔時間、異體腎移植時間及初始藥物谷濃度，推算患者的PK參數，依據實際給藥方案，推算理論谷濃度。

1.4 統計學處理

采用SPSS 18.0 統計學軟件分析。計量資料以±s表示，兩組間符合正態(tài)分布的數據采用t檢驗，多組間數據采用方差分析或非參數秩和檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。多因素分析利用Logistic 線性回歸，P< 0.05 為差異有統計學意義。JPKD 軟件的預測能力采用權重偏差（WRES）評估，WRES（%）=（|預測濃度-實測濃度|）/ 實測濃度× 100%。當WRES < 30%時，認為預測能力良好。

2 結果

2.1 患者基本情況

共篩選1 347例患者，納入202例腎移植患者，共監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度268例次。其中，男122例（60.40%），女80 例（39.60%）；平均年齡（44.13 ± 10.88）歲。環(huán)孢素血藥濃度達標（80.0～250.0 ng/mL）102 例次，達標率為38.06%；未達標166 例次，其中血藥濃度低于80.0 ng/mL的51例次，高于250.0 ng/mL的115例次。詳見表1。

表1 202例患者環(huán)孢素血藥濃度分布（n=268）Tab.1 Distribution of cyclosporine blood concentration in 202 patients（n=268）

2.2 環(huán)孢素血藥濃度影響因素分析

單因素分析：根據環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測結果分為3組，即濃度低于治療窗（<80.0 ng/mL）組，處于治療窗范圍（80.0～250.0 ng/ mL）和高于治療窗（> 250.0 ng/ mL）組。根據各影響因素的范圍分為不同亞組，分別比較組間差異。結果顯示，年齡、用藥時長及RBC，Hb，ALT，TBiL，UREA，Cr，RBP，CysC 是環(huán)孢素血藥濃度不達標的影響因素（P<0.05）。詳見表2。

表2 環(huán)孢素血藥濃度影響單因素分析結果（%）Tab.2 Results of the univariate analysis of factors affecting the cyclosporine blood concentration（%）

多因素分析：將單因素分析結果有統計學差異的因素進行多因素分析，結果顯示，年齡、Hb、ALT、TBiL是影響血藥濃度的主要因素。詳見表3。

表3 環(huán)孢素血藥濃度影響多因素分析結果Tab.3 Results of the multivariate analysis of factors affecting the cyclosporine blood concentration

2.3 JPKD 軟件預測準確性分析

在監(jiān)測的268例次血藥濃度中，篩選出重復測定環(huán)孢素血藥濃度66 例次。使用JPKD 軟件，輸入患者的基本信息和首次監(jiān)測結果，計算出患者第2次監(jiān)測時的理論谷濃度，并與實際所測谷濃度進行對比。結果顯示，實測值的血藥濃度為（215.2 ± 130.5）ng/ mL，軟件預測的血藥濃度為（190.5 ± 98.1）ng/ mL。散點圖（圖1）提示，軟件預測值和實測值之間呈正相關。以實測濃度和預測濃度的平均值作為橫坐標，實測濃度和預測濃度的差作為縱坐標，并計算出差值的均值和差值95%的分布范圍，即一致性界限（差值的均值±1.96×標準差），繪制Bland-Altman圖（圖2）。在66個數據中，在一致性界 限范 圍（- 120.16，134.81）內的 有64 例 次（96.97%），其余數據都在一致性界限范圍內，表明JPKD 軟件預測的谷濃度和實際谷濃度具有一致性。根據Pearson 雙變量分析，預測值與實測值具有相關性（r= 0.53，P< 0.01）。經計算，WRES < 30%的有38 例次，說明57.58%的患者使用JPKD軟件預測情況良好。

圖1 環(huán)孢素血藥濃度預測值和實測值散點圖Fig.1 Scatter plot of the predicted and measured cyclosporine blood concentration

圖2 環(huán)孢素血藥濃度預測值和實測值的Bland-Altman圖Fig.2 Bland - Altman plot of the predicted and measured cyclosporine blood concentration

2.4 JPKD 軟件準確性影響因素分析

根據軟件的預測情況，將66 例次患者分為WRES ≥30%（28 例次）和WRES<30%（38 例次），對可能影響預測結果的潛在影響因素進行單因素分析。由表4 可知，年齡、Cr、ALT 是JPKD 軟件準確性影響的影響因素（P<0.05）。

表4 JPKD軟件準確性影響單因素分析結果（±s）Tab.4 Results of the univariate analysis of factors affecting the accuracy of JPKD software（±s）

表4 JPKD軟件準確性影響單因素分析結果（±s）Tab.4 Results of the univariate analysis of factors affecting the accuracy of JPKD software（±s）

P值0.027 0.002 0.039影響因素年齡（歲）Cr（μmol/L）ALT（U/L）WRES ≥30%62.3±17.3 116.8±68.7 82.6±120.9 WRES<30%57.6±20.4 80.3±107.5 43.1±50.1

3 討論

3.1 腎移植患者環(huán)孢素血藥濃度影響因素分析

由表1可知，我院腎移植患者環(huán)孢素血藥濃度達標率為38.06%，與文獻［2］報道一致，提示存在用藥不合理現象。其中，42.91%的患者的血藥濃度高于目標上限，說明部分腎移植患者在給予常規(guī)劑量環(huán)孢素時血藥濃度易超標，增加了不良反應發(fā)生的可能性。

單因素分析結果顯示，年齡、用藥時長、RBC、Hb、ALT、TBiL、UREA、Cr、RBP、CysC 是環(huán)孢素血藥濃度不達標的影響因素。與>65歲患者相比，≤65歲者血藥濃度易高出正常范圍（≤65 歲的血藥濃度均值為203.0 ng/mL，>65歲的均值為135.2 ng/mL）?？梢?，不同年齡患者的血藥濃度差異有統計學意義，這可能與本研究所納入人群的結構有關，≤65 歲的占90.70%，> 65 歲僅占9.30%。王超［7］的研究同樣表明年齡對腎移植患者環(huán)孢素血藥濃度影響有統計學意義。

環(huán)孢素主要經肝臟代謝，僅6%經腎臟排泄，肝功能異?？赡苤缕浯x減慢，造成在體內蓄積而致血藥濃度升高；同時，環(huán)孢素血藥濃度過高對肝臟也會造成損傷，使肝功能受損更嚴重，從而形成惡性循環(huán)［8-9］。文獻［10-11］報道，腎功能異常也會造成血藥濃度升高，腎功能異?；颊叩母呙芏戎鞍缀脱毎热葜递^低，影響藥物結合，導致血中游離的環(huán)孢素增加，進而對腎臟造成損害。環(huán)孢素廣泛分布于血液中，吸收后60%～70%被紅細胞攝取，30%結合于血漿蛋白和其他蛋白，腎移植患者短期內促紅細胞生長素達不到正常水平。故Hb 和RBC 減少可能會導致環(huán)孢素血藥濃度降低。有研究認為，環(huán)孢素血藥濃度與RBC 呈正相關，原因可能為RBC影響環(huán)孢素的體內分布［12］。

多因素Logsitic 回歸分析結果顯示，患者年齡、Hb、ALT、TBiL 是影響環(huán)孢素血藥濃度最主要的因素。腎移植患者在使用環(huán)孢素時應密切關注年齡、Hb和肝功能。

3.2 JPKD 軟件預測血藥濃度結果分析

采用JPKD 軟件計算66 例次重復測定患者的理論血藥濃度，與實測值進行對比。結果實測血藥濃度為（215.2 ± 100.5）ng/ mL，軟 件預 測 的血 藥 濃 度 為（190.5 ± 92.1）ng/ mL。根據散點圖提示，軟件預測值與實測值呈正相關。據報道，JPKD軟件用于預測萬古霉素血藥濃度時，預測值和實測值呈正相關，與本研究結果一致。由Bland-Altman 圖可知，66 個數據中，95%的數據都在一致性界限范圍內，表明JPKD 軟件預測谷濃度和實際谷濃度具有一致性。Pearson雙變量分析結果顯示，預測值與實測值具有相關性（r= 0.53，P< 0.01）。陳晨等［13］運用JPKD 軟件預測他克莫司血藥濃度的結果顯示，預測值與實測值存在一定相關性，但準確度欠佳，認為性別、身高、紅細胞比容低、CYP3A5 基因及合用藥物是影響預測結果的因素。據報道，采用JPKD 軟件預測萬古霉素血藥濃度時預測值和實測值具有顯著相關性［4-5，14］。本研究中通過WRES 評估JPKD 軟件的預測能力，其中WRES<30%的有38例次（57.58%），說明部分患者使用JPKD 軟件預測情況良好，但仍有部分患者使用JPKD 軟件預測準確度欠佳。單因素分析結果顯示，年齡、Cr、ALT是JPKD軟件預測結果的影響因素。進一步分析顯示，臨床實踐中部分高齡患者存在依從性差、服藥時間不規(guī)律、醫(yī)護人員采樣時間不規(guī)范，導致軟件預測結果偏差。Cr 和ALT 水平的變化影響軟件的預測能力，推測可能為患者在用藥過程中出現了肝功能損傷和腎功能損傷，導致藥物在體內蓄積，進而影響軟件的預測結果。陸灝迪等［15］認為，樣本抽樣時間、ALB 水平、Cr、年齡、肝功能等造成JPKD 軟件預測準確性欠佳，與本研究結果一致。故對于部分患者來說，JPKD軟件能較好地預測環(huán)孢素的血藥濃度。但本研究中納入樣本量較少，還需大樣本量數據進行進一步分析。

綜上所述，患者年齡、Hb，ALT，TBiL 是影響環(huán)孢素血藥濃度的主要因素。對于部分患者，JPKD軟件能較好預測環(huán)孢素的血藥濃度，可為臨床合理用藥提供一定參考；但對于用藥不規(guī)范、用藥依從性差、用藥過程中出現了肝功能和腎功能損傷的患者，預測結果可能存在偏差。臨床實踐中，需密切關注此類患者環(huán)孢素血藥濃度的達標率，保證用藥安全有效。