基于FAERS 數據庫的利奧西呱不良事件信號挖掘*

劉 芳，陳 靜，張麗新，成 華△

（1.首都醫科大學附屬北京潞河醫院，北京 101149； 2.內蒙古自治區人民醫院，內蒙古 呼和浩特 010017）

利奧西呱為口服的可溶性鳥苷酸環化酶受體激動劑，適用于慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）且世界衛生組織心功能分級（WHO-FC）為Ⅱ級/Ⅲ級的成年患者或動脈型肺動脈高壓（PAH）且WHO - FC 為Ⅱ級/Ⅲ級的成年患者，以改善患者的運動能力。2013年在美國上市，2014 年初日本及歐洲批準用于治療CTEPH 和PAH［1］，2018 年9 月在中國上市。目前，關于利奧西呱安全性的研究多為臨床試驗，暫無上市后基于大數據的藥品不良事件（ADE）信號的系統性研究。美國食品和藥物管理局（FDA）不良事件報告系統（FAERS）收集了由不同地區醫療保健專家、制藥廠商、患者等自發上報的ADE 報告，每季度更新1 次。本研究中基于FAERS 數據庫挖掘利奧西呱的ADE 信號，以期為臨床合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

通過OpenVigil 2.1 數據平臺收集FAERS數據庫自建庫起至2022 年3 月31 日有關利奧西呱的ADE 報告，分別以“Riociguat”“Adempas”為檢索詞進行檢索。

1.2 數據提取與篩選

剔除原始數據中重復上報和ADE 為空白或非目的藥品名稱的報告，清洗數據，為減少“適應證偏倚”（將處方藥物的適應證報告為ADE）的影響，本研究中將與藥物適應證相關的首選術語（PT）刪除，獲得目標藥物的ADE 數據。根據《ICH 國際醫學用語詞典》25.0 版（MedDRA 25.0）中的PT 和系統器官分類（SOC）對ADE進行分類。

1.3 數據挖掘

采用頻率法檢測利奧西呱的ADE 信號，統計指標為報告比值比（ROR）和比例報告比（PRR）［2］。基于比例失衡測量法（表1 和表2）計算ROR與PRR，當目標ADE出現頻率高于整個數據庫背景頻率的閾值時，則代表出現1 個ADE 信號，且ROR和PRR越大，ADE 信號越強，說明目標藥物與目標ADE 之間的統計學關系越強。納入同時滿足ROR法和PRR法信號要求的ADE。

表1 比例失衡測量法四格表Tab.1 Four grid table for proportional unbalance measurement method

表2 比例失衡測量法計算公式Tab.2 Calculation formula for proportional unbalance measurement method

2 結果

2.1 ADE 報告的基本情況

共收集到以利奧西呱為首要懷疑藥物的ADE 報告6 551 份，涉及患者6 551 例；報告數據來源于39 個國家，其中上報數量排名前3 的國家分別為美國（84.69%）、日本（3.01%）、加拿大（2.69%），中國僅上報2 例；男女比例為1∶2.22；年齡≥60 歲的患者占比最高（54.24%）；結局以死亡和住院治療為主，分別占33.86%和33.83%。詳見表3。

表3 利奧西呱ADE報告基本信息（n=6 551）Tab.3 Basic information of riociguat ADE reports（n=6 551）

2.2 各SOC 的ADE 報告與信號挖掘情況

挖掘到利奧西呱的ADE 信號584 個，排除適應證及產品問題、各類損傷、中毒及操作并發癥、各種手術及醫療操作、各種先天性家族性遺傳性疾病、社會環境等與藥物治療無關的信號167 個，最終獲得ADE 信號417個，其中358個（85.85%）ADE 信號在中文藥品說明書中未提及。涉及21 個SOC，SOC 報告數排名前5 的分別為胃腸道系統疾病、呼吸系統/胸及縱隔疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應、各類檢查、各類神經系統疾病。詳見表4。SOC 項下報告數排名前5 的ADE 和信號分析結果見表5，ADE 發生頻次排名前10 的分別為死亡、呼吸困難、頭痛、血壓降低、外周水腫、頭暈、惡心、腹瀉、疲勞、液體潴留。

表4 利奧西呱ADE信號與累及系統/器官（n=417）Tab.4 ADE signals of riociguat and the involved systems /organs（n=417）

表5 利奧西呱各SOC項下報告數排名前5的ADE和信號分析結果Tab.5 Top five ADE reports under each SOC of riociguat and the signal analysis results

ROR法信號強度排名前50的ADE信號見表6，其中66.00%的ADE在中文藥品說明書中未提及，檢索文獻以進一步分析，但均尚無相關報道。警戒信號排名前10的分別為腸梗阻、副鼻竇不適、缺鐵性貧血、畏光、腦利尿鈉肽升高、痔瘡、低血糖、味覺障礙、味覺喪失、血壓異常。

表6 利奧西呱ADE信號強度排名前50的PT（ROR法）Tab.6 Top 50 PT in the terms of signal intensity of riociguat - induced ADEs（ROR method）

3 討論

3.1 OpenVigil 2.1 數據平臺

FAERS 數據庫為自發呈報數據庫，上報的數據本身存在一定局限性，如上報信息不完整、報告不規范、重復上報等。OpenVigil 2.1數據平臺基于外部藥物數據庫Drugbank 和drugs@FDA 對FAERS 數據庫的信息進行映射，僅加載具有完整病例信息的報告。本研究中剔除了信息不完整的報告，故數據的質量更可靠，分析更完整［3］。

3.2 已知的ADE

ADE發生頻次排名前10的分別為死亡、呼吸困難、頭痛、血壓降低、外周水腫、頭暈、惡心、腹瀉、疲勞、液體潴留。其中，呼吸困難和疲勞為利奧西呱中文藥品說明書未提及的ADE。中文藥品說明書記載，Ⅲ期臨床試驗中最常見的ADE 為頭痛、頭暈、消化不良、外周水腫、惡心、腹瀉和嘔吐，與本研究中的5個信號重疊。日文藥品說明書記載，呼吸困難、疲勞、鼻塞發生率為1%～10%，為常見ADE，說明本研究結果可靠。

CHEST-1 試驗［4］結果表明，常見的嚴重藥品不良事件（SAE）為肺動脈高壓惡化、胸痛、咳嗽和右心室衰竭，2.5 mg 組（最大劑量）的藥物相關SAE 包括肝酶水平升高、暈厥前期、急性腎衰竭、食管疼痛和食道腫脹、室上性心動過速、全身性水腫和頸部疼痛，甚至可能因膿毒癥和咯血導致死亡。PATENT-1試驗［5］結果表明，最常見的SAE 為右心室衰竭和咯血，藥物相關的SAE包括胃炎和急性腎衰竭，其他ADE 包括國際標準化比值升高、活化部分凝血酶原時間延長、上呼吸道感染、背痛、血清肌酐水平升高、四肢疼痛和失眠。

一項納入510 例CTEPH 患者的Meta 分析結果顯示，利奧西呱的常見ADE 為消化不良和周圍水腫，未觀察到其他SAE，利奧西呱組患者頭痛、頭暈、鼻咽炎、惡心、嘔吐、腹瀉、低血壓、上呼吸道感染、便秘、呼吸困難和咳嗽的發生率與安慰劑組比較無顯著差異（P>0.05），但其導致消化不良和周圍水腫的發生率較高［6］。

一項日本上市后監測的中期數據研究結果顯示，利奧西呱治療CTEPH 的患者中，19.5%報告了ADE，2.1%報告了SAE［7］。發生率不低于0.5%的ADE 分別為低血壓（5.9%）、頭痛（3.0%）、頭暈（1.9%）、胃食管反流病（1.5%）、腹瀉（1.3%）、惡心（1.0%）、腹部不適（0.9%）、外周水腫（0.8%）、消化不良（0.6%）、咯血（0.6%），超過0.1% 的SAE 為低血壓（0.4%）、頭暈（0.2%）、缺氧（0.2%）。

3.3 新的ADE 風險信號

由表6 可知，中文藥品說明書未提及的ADE 風險信號有33 個，信號強度排名前10 的風險信號中腸梗阻、畏光、痔瘡、低血糖、味覺障礙和味覺喪失在藥品說明書及Ⅲ期臨床試驗中均未提及。在PubMed 數據庫中暫未檢索到相關ADE 的報道。由表4 可知，SOC 眼器官疾病、耳及迷路類疾病、肝膽系統疾病、良性/惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）、免疫系統疾病和內分泌系統疾病項下的ADE 信號在藥品說明書及臨床研究中均未提及。可見，臨床應用利奧西呱時應密切關注頭痛、頭暈、消化不良、外周水腫、惡心、腹瀉、嘔吐、呼吸困難、疲勞等已知的ADE，以及腸梗阻、畏光、痔瘡、低血糖、味覺障礙/ 喪失等藥品說明書未提及的ADE，一旦發生應立即對癥處理。建議患者在用藥過程中注意飲食營養均衡，警惕可能出現的低血糖。

3.4 小結

本研究中基于FAERS數據庫，利用ROR法與PRR法挖掘利奧西呱上市后的安全警戒信號，為合理用藥提供參考。應重點關注利奧西呱可能引發的腸梗阻、畏光、痔瘡、低血糖、味覺障礙、味覺喪失等藥品說明書中暫未收錄、但真實世界信號強度較高的ADE，應用該藥前應做好評估，密切關注疾病進展，如發生ADE 及時采取干預措施，必要時停藥，以降低臨床用藥風險。