阿帕替尼治療肺癌藥品不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)與危險(xiǎn)因素分析*

黃 磊，張琳琳，胡 曄，尹存林，宋 璐，魏 筱

（江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院，江蘇 鹽城 224000）

肺癌是起源于氣道或肺實(shí)質(zhì)的惡性腫瘤，是全球癌癥患者死亡的首要原因［1］。目前，肺癌仍是中國(guó)最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型和導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因［2-3］，約80%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其余大部分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）。對(duì)于Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC 患者，應(yīng)盡可能采用完全手術(shù)切除治療，術(shù)后輔助化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）以改善患者的生存。對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除或拒絕手術(shù)治療的患者，常采用化療、放射治療（簡(jiǎn)稱(chēng)放療）、免疫治療、靶向治療等。甲磺酸阿帕替尼是一種口服小分子血管生成抑制劑，選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2），從而抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）刺激的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，減少癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［4-5］。多項(xiàng)研究表明，阿帕替尼可抑制肺癌患者的癌細(xì)胞活性，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期［6-7］，但藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素未見(jiàn)報(bào)道。本研究中回顧性分析接受甲磺酸阿帕替尼治療的肺癌患者的臨床資料，總結(jié)用藥期間發(fā)生ADR 患者的臨床特征，以期為臨床使用甲磺酸阿帕替尼治療肺癌提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為肺癌，接受阿帕替尼治療，不限定首次治療；愿意接受調(diào)查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：肺癌但未使用阿帕替尼；病例資料不完整；未獲得隨訪(fǎng)資料。

病例收集：選取醫(yī)院2018 年1 月至2021 年6 月收治的經(jīng)阿帕替尼治療的肺癌患者。

1.2 方法

基于醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者的基本信息、疾病診斷、用藥情況、ADR 及處置等信息。記錄患者服用阿帕替尼后發(fā)生的相關(guān)ADR，并依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》評(píng)估阿帕替尼與ADR 的關(guān)聯(lián)性，分別為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)。其中，判定為肯定、很可能、可能的與阿帕替尼具有相關(guān)性［8］。依據(jù)美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部發(fā)布的《常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)5.0（CTCAE V5.0）》對(duì)發(fā)生的ADR進(jìn)行嚴(yán)重程度級(jí)別劃分［9］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS modeler 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，并將結(jié)果輸出為網(wǎng)絡(luò)圖。采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以X±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。采用Logistic 進(jìn)行獨(dú)立因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征

共納入符合要求的患者242 例。其中，男女比例為3.1∶1；<65歲114例（47.11%）。詳見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料（n=242）Tab.1 General data of patients（n=242）

2.2 ADR 發(fā)生情況

242 例患者中，154 例（63.64%）患者發(fā)生1 種以上ADR，共發(fā)生328 例次ADR。其中，1 級(jí)ADR 258 例次（78.66%），2 級(jí)ADR 42 例次（12.80%），3 級(jí)ADR 25 例次（7.62%），4 級(jí)ADR 3 例次（0.91%）。其中，發(fā)生率較高的ADR 為骨髓抑制35 例（14.46%），高血壓33 例（13.64%），低蛋白血癥27例（11.16%）。詳見(jiàn)表2。

表2 242例肺癌患者服用阿帕替尼的ADR發(fā)生情況［例（%）］Tab.2 Incidence of ADRs in 242 lung cancer patients treated with apatinib［case（%）］

2.3 阿帕替尼ADR 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

“年齡分布= 61～70 歲，嚴(yán)重程度= 一般”為強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，關(guān)聯(lián)數(shù)為210；“時(shí)間分段= 2～10 d，嚴(yán)重程度=一般”為次強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，關(guān)聯(lián)數(shù)為206。詳見(jiàn)圖1。

圖1 阿帕替尼ADR關(guān)聯(lián)性規(guī)則網(wǎng)絡(luò)Fig.1 ADR association rules network of apatinib

2.4 阿帕替尼治療肺癌致ADR 的危險(xiǎn)因素

單因素分析結(jié)果顯示，阿帕替尼治療肺癌發(fā)生ADR 與是否聯(lián)合化療、是否聯(lián)用抗腫瘤中成藥及使用劑量具有顯著相關(guān)性（P<0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 阿帕替尼治療肺癌發(fā)生ADR的單因素分析結(jié)果Tab.3 Univariate analysis results of ADRs in lung cancer patients treated with apatinib

多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，聯(lián)合化療患者較單用阿帕替尼的肺癌患者發(fā)生ADR 的風(fēng)險(xiǎn)增加［OR= 4.289，95%CI（2.038，9.028），P= 0.000］；使用劑量≥500 mg 較使用劑量< 500 mg 的肺癌患者發(fā)生ADR 的風(fēng)險(xiǎn)增加［OR= 2.468，95%CI（1.320，4.613），P=0.005］。詳見(jiàn)表4。

表4 阿帕替尼治療肺癌發(fā)生ADR的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab.4 Logistic regression analysis of ADR in lung cancer patients treated with apatinib

3 討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，肺癌患者死亡率是肝癌和消化道癌的2 倍以上［10］。阿帕替尼為我國(guó)自主研發(fā)的一種新型小分子藥物，高選擇性、靶向作用于VEGFR2［11］，VEGF2可通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)VEGF 的促血管生成信號(hào)。實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)需要形成新的血管來(lái)提供其生長(zhǎng)所需氧氣及營(yíng)養(yǎng)。阿帕替尼可通過(guò)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷位點(diǎn)，阻斷VEGFR2 的自磷酸化，阻止腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移［12］。多項(xiàng)研究表明，阿帕替尼單藥或聯(lián)合治療在各病理分型、各分期的肺癌患者中表現(xiàn)出不同程度的受益［13］。

本研究中242 例經(jīng)甲磺酸阿帕替尼治療的肺癌患者共發(fā)生ADR 328 例次，主要表現(xiàn)：1）骨髓抑制發(fā)生率最高14.46%。其中，Ⅰ度骨髓抑制18 例（7.44%）、Ⅱ度骨髓抑制11 例（4.55%）、Ⅲ度骨髓抑制6 例（2.48%）。既往臨床研究中，骨髓抑制的發(fā)生率為33.3%［14］。故臨床使用中要及時(shí)監(jiān)測(cè)血常規(guī)，并根據(jù)骨髓抑制嚴(yán)重程度對(duì)癥處理。2）高血壓發(fā)生率居第2 位（13.64%）。與Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果相比，本研究中高血壓發(fā)生率明顯下降。主要有2 個(gè)原因，其一，本研究中老年患者較多，存在既往高血壓史人數(shù)較多，正常服用抗高血壓藥物致相關(guān)ADR 不明顯，同時(shí)考慮高血壓輕微升高或一過(guò)性升高與原患疾病具有相關(guān)性，故臨床未進(jìn)行相關(guān)記錄。臨床使用該藥過(guò)程中，臨床藥師應(yīng)做好相關(guān)藥物可能發(fā)生的常見(jiàn)及嚴(yán)重ADR 臨床宣教，提高醫(yī)師及護(hù)士對(duì)ADR 的關(guān)注度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理，安全、合理使用藥物。其二，150 例患者使用小劑量250 mg/ d，而ADR 發(fā)生情況與劑量直接相關(guān)，高血壓發(fā)生率有所降低。3）低蛋白血癥發(fā)生率居第3 位（11.16%）。阿帕替尼引起低蛋白血癥的作用機(jī)制可能為其在抗VEGF 治療過(guò)程中會(huì)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞破壞，引起蛋白丟失，從而使血蛋白含量降低［15］。

“年齡分布=61～70歲，嚴(yán)重程度=一般”為強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，提示61～70歲患者在使用阿帕替尼過(guò)程中發(fā)生的ADR絕大多數(shù)為一般ADR，這與本研究中患者年齡分布在61～70歲之間具有相關(guān)性，同時(shí)提示阿帕替尼在絕大多數(shù)患者使用過(guò)程中發(fā)生的ADR嚴(yán)重程度較輕，與既往研究相符。既往Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究顯示，阿帕替尼與同類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）藥物如索拉菲尼和舒尼替尼具有相似的毒副作用，甚至優(yōu)于其他TKIs［16-18］，ADR與其抗血管特性具有相關(guān)性，是可預(yù)測(cè)、可控制的。“時(shí)間分段=2～10 d，嚴(yán)重程度=一般”為次強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，提示阿帕替尼致ADR多發(fā)生在2～10 d內(nèi)，這與抗腫瘤藥物引起骨髓抑制發(fā)生時(shí)間（用藥后1～2周內(nèi)）相符。既往研究報(bào)道顯示，阿帕替尼引起的血壓升高發(fā)生于用藥后2周［19］。故臨床使用時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者用藥后1～2周內(nèi)是否發(fā)生ADR，并加強(qiáng)相關(guān)用藥監(jiān)護(hù)及隨訪(fǎng)。

單因素分析結(jié)果顯示，阿帕替尼治療肺癌患者發(fā)生ADR 與聯(lián)合其他抗腫瘤藥物化療、聯(lián)用抗腫瘤中成藥及使用劑量≥500 mg/d具有顯著相關(guān)性（P<0.05）。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，聯(lián)合化療患者相較單用阿帕替尼的肺癌患者發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)增加3.29倍。本研究中，206 例（85.12%）處于Ⅳ期。晚期肺癌患者常需與其他作用機(jī)制的抗腫瘤藥物聯(lián)合化療，但聯(lián)用過(guò)程中常會(huì)使毒副作用或原有毒副反應(yīng)加劇。使用阿帕替尼劑量≥500 mg 較使用劑量<500 mg 的肺癌患者發(fā)生ADR 的風(fēng)險(xiǎn)增加1.47倍。田春艷等［20］在胃癌患者的治療中發(fā)現(xiàn)，從250 mg/ d 的低劑量逐漸遞增至高劑量，可有效降低ADR 發(fā)生率，提高患者的耐受性。ZHANG等［21］報(bào)道，250 mg/d劑量組的總體ADR發(fā)生率和3 級(jí)以上ADR 發(fā)生率明顯低于500 mg/d 劑量組，療效無(wú)顯著差異，提示對(duì)于終末期癌癥患者使用低劑量阿帕替尼可獲得高劑量相同療效。推薦晚期癌癥患者的劑量從250 mg/d 緩慢增至高劑量。使用高劑量患者發(fā)生ADR 時(shí)應(yīng)減少劑量，維持治療；若減量后再次出現(xiàn)不可耐受的ADR，應(yīng)及時(shí)停用，更換其他治療方案。

綜上所述，阿帕替尼治療肺癌多發(fā)生1 級(jí)或2 級(jí)ADR，發(fā)生時(shí)間在2～10 d 內(nèi)，用藥后1～2 周內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。聯(lián)合化療和使用劑量≥500 mg 是發(fā)生ADR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于具有相關(guān)高危因素的患者，臨床藥師應(yīng)全程參與阿帕替尼用藥過(guò)程，給予個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)，及時(shí)、有效發(fā)現(xiàn)ADR，促進(jìn)抗腫瘤藥物ADR 的藥學(xué)監(jiān)護(hù)向科學(xué)化、系統(tǒng)化和高效化發(fā)展。