藥品冷庫的溫度分布特性研究

張麗麗，江志杰，宣 澤

（北京市藥品檢驗研究院·國家藥品監督管理局仿制藥研究與評價重點實驗室·中藥成分分析與生物評價北京市重點實驗室，北京 102206）

冷藏藥品是一類要求在低溫條件下儲存的藥品，如凍干粉針劑、生物制品、血液制品、疫苗等［1-3］。貯藏條件是影響藥物安全性、有效性、穩定性的重要因素之一［4-5］，故對倉儲區溫濕度進行合理的檢查與監控，是保證藥品有效期內質量的關鍵因素。溫度是藥品貯藏的基本要求，是藥檢機構設置留樣庫的主要依據［6］。2020 年版《中國藥典（四部）》《美國藥典（第45 版）》《歐洲藥典（第10 版）》《日本藥局方（第18 版）》對冷藏的溫度要求分別為2～10 ℃、2～8 ℃、2～8 ℃、1～15 ℃，故設置2～8 ℃的留樣庫溫度可滿足冷藏藥品的貯藏條件。正常使用的情況下，需確認藥品冷庫倉儲區內各位置均能達到貯藏條件（如溫濕度、避光）和安全貯藏的要求，冷庫最高溫度或最低溫度是否在監控疫苗等藥品的冷藏溫度范圍。溫度誤差較大或控制不準確常導致保存對象受損，對試驗結果造成很大影響。通過開門試驗和斷電試驗，確認冷庫內熱分布差值是否符合監控庫區內溫濕度極端狀態的要求，可為開門作業時間和斷電保溫效果（最長時間）提供數據支撐，為倉儲區溫濕度的日常檢查和監控提供科學依據［7］。為了不斷加強藥品質量管理和控制，規范藥品養護行為，確保藥品在有效期內的安全、有效、均一，針對藥品儲存環境進行有效驗證十分必要［8-9］。冷庫溫度分布特性研究是分析冷庫內部溫度的分布特點，本研究中參考《藥品經營質量管理規范》［10］、《醫藥產品冷鏈物流溫控設施 設備驗證 性能確認技術規范》GB/ T 34399 — 2017［11］對冷庫進行溫濕度分布驗證。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 對象信息

區域名稱：冷庫2；啟停溫度：7/3℃；房間號：B114-2；技術要求：2～8 ℃；溫度警戒值：2.5/7.5 ℃；室外溫度：36 ℃。

1.2 儀器

RCW-3200型溫濕度記錄儀（江蘇省精創電氣股份有限公司，溫度測定范圍為-20～40 ℃，精度為±0.3 ℃）；Testo625型溫濕度計（德國Testo公司）；disto D2型激光測距儀（德國Leica 公司）。上述儀器均經過校驗并在有效期內。

1.3 空間布點測試

布點原則：①主要倉儲區域中均勻性布點數量不應少于9個，倉間各角及中心位置均應布置測點，每2個測點的水平間距不應大于5 m，垂直間距不應超過2 m。②庫房每個作業出入口及風機出風口區域至少布置5個測點，庫房中每組貨架或建筑結構的風向死角位置至少應布置3個測點［11］。

驗證區域設置：共20 個采樣點。其中11 - 20 號設置于貨架上，即存儲區域，屬均勻性布點，為驗證的主要數據參考點，11-12 號、14-17 號、19-20 號位于倉間各角；倉儲區域高3.0 m，增加13 號、18 號可滿足垂直間距不超過2 m；倉儲區域長6.1 m，增加1 號可滿足水平間距不大于5 m，符合布點原則①；1-5 號設置于風機周圍，1 號是空間中心點，反映風機的運轉對溫度變化產生的影響；6- 10 號設置于門周圍，反映出入口的隔熱性能，符合布點原則②。布點示意圖見圖1，布點序號對應溫度探頭編號見表1。

表1 倉儲區域布點序號對應溫度探頭編號Tab.1 Number of temperature probes corresponding to the number of storage area distribution points

圖1 倉儲區域布點示意圖Fig.1 Schematic diagram of point distribution of storage area

1.4 熱分布測試

在既定運行條件下，庫房風機溫度分布測試結果應在2～8 ℃內，相對濕度應在35%～75%內［10］。溫濕度記錄儀采樣頻率為每分鐘1次，持續48 h。

1.5 溫度均勻度、溫度波動度與溫度偏差

溫度均勻度：在有效的數據采集樣本中，計算庫房每個測點在測試時間段內的測點溫度，其中最高的測點溫度值與溫度設定值的差值為上偏差值，最低的測點溫度值與溫度設定值的差值為下偏差值，上偏差值與下偏差值之差為該冷藏箱的溫度均勻度，存放醫藥產品的溫度均勻度應不高于±3 ℃。按公式Δtu=∑（timax-timin）／n計算。式中，Δtu為溫度均勻度，n為測量次數，timax為各測點在第i次測得的最高溫度，timin為各測點在第i次測得的最低溫度。

溫度波動度：在有效的數據采集樣本中，計算庫房中心點在測試時間段內的瞬時溫度最高值與最低值的差，存放醫藥產品的溫度波動度應不高于± 3 ℃。按公式Δtf= ±（tomax-tomin）/ 2 計算。式中，Δtf為溫度波動度，tomax為中心點n次測量中的最高溫度，tomin為中心點n次測量中的最低溫度。

溫度偏差：溫度偏差為溫度設定值與中心點n次測量結果平均值的差，存放醫藥產品的溫度偏差應不高于±3 ℃［11］。按公式Δtd=td-to計算。式中，Δtd為溫度偏差，to為中心點n次測量平均值，td為溫度設定值。

1.6 開門試驗

藥品存儲冷庫運行時，若取放藥品時開門時間過長，會導致庫房內部溫度超出最大允許誤差值，無法保障藥品質量。開門試驗可為操作人員取放藥品開門最長時間提供客觀的數據參考，開門后溫度恢復試驗可為穩定多長時間后可重新開門取放藥品提供可靠的數據參考。庫房風機在既定運行條件下，打開庫門至全開，直至監控溫度達到溫度警戒值時關閉庫門。記錄溫度升高時間，每分鐘1次。

1.7 斷電試驗

斷電試驗是為了測試冷庫的保溫效果，即冷庫在斷電等突發狀況下風機無法正常工作時，需要多長時間會達到溫度要求的上限8 ℃。庫房風機在既定運行條件下，切斷設備電源，直至監控溫度達到溫度警戒值時啟動制冷設備。記錄溫度升高時間，每分鐘1次。

2 結果

2.1 溫濕度測試結果

溫度分布曲線僅考察均勻性布點，即1號、11-20號點位。庫房運行情況下，1號、11-20號點位無線傳感器記錄溫度變化曲線見圖2。所測溫度始終保持在3.7～7.0 ℃，傳感器數據結果均在2～8 ℃范圍內，熱分布最高或最低溫度均未超過冷藏溫度范圍。且各位置的溫度數據變化呈周期性，各傳感器具有相同的變化周期，這與冷庫的風機工作周期密切相關。風機位置有溫度超限情況，考慮可能為風機啟動產生的熱量所致，不影響樣品儲存。

圖2 溫度分布曲線Fig.2 Temperature distribution curve

庫房運行情況下，各無線傳感器記錄相對濕度變化曲線見圖3。各測點的傳感器數據結果都在35%～75%相對濕度范圍內，最高或最低相對濕度均未超過相對濕度范圍。冷庫均勻性布點相對濕度均未超限［12］。

圖3 相對濕度分布曲線Fig.3 Relative humidity distribution curve

2.2 開門試驗和斷電試驗

本研究中20號點位在測試時間內的溫度最先超出允許范圍，開門4 min 后溫度為7.6 ℃，達到溫度警戒值；斷電后20號點位的傳感器溫度在1 h 28 min后首先達到溫度警戒值。詳見表2。

表2 開門試驗和斷電試驗結果Tab.2 Results of the door opening test and power - off test

2.3 溫度均勻性、溫度波動度和溫度偏差

各傳感器記錄溫度均勻度為0.7 ℃，溫度偏差為-2.5～1.5 ℃，通過分析各傳感器記錄溫度數據得出溫度波動度為0.4 ℃，均滿足存放醫藥產品溫度波動度應不高于±3 ℃的要求。

2.4 驗證數據分析及偏差

本研究中測試的溫度高點均出現在20號點位，此位置處于距離門最近的貨架，但開門試驗中位于門上的測試點超溫情況晚于該位置，故考慮超溫并非由保溫效果差所致。在該位置對面，安置1臺除濕機，且排風口距離采樣點較近，故判斷該位置超溫可能與除濕機散熱有一定關系，故除濕機散熱口周圍應避免存放樣品。同時，19號、20 號點位受除濕機影響較大，排除這2個點位后，16號點位曲線波動較大（圖3），基本可以覆蓋其他監控點的溫度變化情況，故建議采用16號點位為溫度監控點。

3 討論

3.1 冷庫溫度分布測試的必要性

目前，企業對年度溫度校準和日常溫度的監控比較重視，但對冷庫各個位置的溫度分布測試重視不夠，未監測48 h 內的連續溫濕度變化情況，是否有超上下限的現象，尤其是未考察開門和斷電對存儲樣品可能帶來的影響。長時間的開門操作會導致冷庫溫度上升，超出藥品存放溫度上限，需對開關門操作進行控制。通過開門試驗，可以規范開關門操作，確認開門操作對冷庫內的溫度變化，確保開門期間藥品在控制溫度范圍內；通過斷電試驗，可以確認在突然發生斷電時可保存物品的最長時間，盡量避免儲藏藥品的質量受到干擾。除了溫度分布測試外，日常溫度監控記錄時也應注意多種監測方式的溫度差異。

3.2 冷庫溫度分布特性的指導意義

本研究中，48 h內各個測試位點的溫度均在2～8 ℃范圍內，溫度均勻度和溫度波動度均符合性能要求，說明該冷庫性能良好，可為藥品保存提供良好的物理條件。從均勻性布點（1 號、11-20 號點位）中排除設備影響點位，選取16號點位作為日常監控的安置位置。開門對冷庫溫度變化影響較大，4 min達溫度警戒值，為避免日常入庫與操作開門過程中溫度超標，建議最長開門作業時間應控制在4 min 內；斷電情況下，應在1 h 28 min內重新供電或將儲藏藥品盡快轉移。