統(tǒng)計過程控制和過程能力指數(shù)在藥品持續(xù)工藝確認中的實踐應(yīng)用

蘭志嶺

（北京智飛綠竹生物制藥有限公司，北京 100176）

2009 年，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（ICH）發(fā)布的Q8（R2）Pharmaceutical Development指出，工藝研究應(yīng)為工藝改進、工藝驗證、持續(xù)的工藝確認（必要時）和工藝控制提供依據(jù)［1］，首次提出持續(xù)工藝確認的概念。2011 年，美國食品和藥物管理局（FDA）將工藝驗證分為3 個階段，其中第三階段為持續(xù)工藝確認［2］，明確了持續(xù)工藝確認是工藝驗證在商業(yè)化生產(chǎn)中的一種方式。2012 年，美國注射劑協(xié)會（PDA）對包括持續(xù)工藝確認內(nèi)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法進行了詮釋。2015年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄：確認與驗證》（以下簡稱《確認與驗證》），規(guī)定在產(chǎn)品生命周期中應(yīng)進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)［3］。原CFDA 對持續(xù)工藝確認的要求是監(jiān)控和趨勢分析，統(tǒng)計方法在確保工藝控制和產(chǎn)品質(zhì)量處于驗證的受控狀態(tài)將至關(guān)重要［4］。綜合法律法規(guī)及指導(dǎo)原則的理解，持續(xù)工藝確認應(yīng)是在商業(yè)化生產(chǎn)過程中，實時收集直接加入到工藝中的關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性（CMA）、生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的數(shù)據(jù)，選用適合實際意義的統(tǒng)計方法進行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)非預(yù)期的工藝事件或趨勢的一種工藝驗證方式，以評估工藝穩(wěn)健性和工藝過程能力，確認工藝處于受控狀態(tài)；同時，分析非預(yù)期的工藝事件或趨勢的根本原因，并及時采取有效措施進行控制，確保工藝能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期的產(chǎn)品。本研究中從范圍、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計分析、頻率等方面探討了選用統(tǒng)計方法進行藥品持續(xù)工藝確認的方法?，F(xiàn)報道如下。

1 范圍

持續(xù)工藝確認是對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析的方法。統(tǒng)計學(xué)是通過分析樣本推測整體情況的一門學(xué)科，樣本量越大，推測結(jié)論越接近工藝真實情況。但實際上企業(yè)的很多產(chǎn)品不常年生產(chǎn)，且自生產(chǎn)以來批次很少，導(dǎo)致數(shù)據(jù)較少，故持續(xù)工藝確認適用于常年生產(chǎn)且數(shù)據(jù)量大的生產(chǎn)工藝，而不適用于非常年生產(chǎn)或批次數(shù)量較少的工藝，數(shù)據(jù)較少的工藝可通過年度質(zhì)量回顧進行驗證［4］。

2 數(shù)據(jù)收集

郭繼亮等［5］認為，持續(xù)工藝確認的核心是收集數(shù)據(jù)與分析趨勢。生物制藥的數(shù)據(jù)種類繁多，數(shù)量巨大，持續(xù)工藝確認需關(guān)注那些能影響和反映產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力持續(xù)性的數(shù)據(jù)。ICHQ8（R2）Pharmaceutical Development對藥品開發(fā)中對CMA，CPP，CQA 進行了定義［1］。CQA 能反映產(chǎn)品質(zhì)量是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)乎藥品安全性和有效性的藥品屬性；CPP 的穩(wěn)定是保證關(guān)鍵質(zhì)量屬性穩(wěn)定的前提，是保證工藝處于持續(xù)、穩(wěn)定狀態(tài)的基礎(chǔ)［6］；CMA 為物料的物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)，必須限定和控制在一定范圍內(nèi)或在一定范圍內(nèi)分布，CMA 控制影響CQA 的實現(xiàn)。因此，持續(xù)工藝確認的主要研究對象是CMA，CPP，CQA。

工藝設(shè)計和工藝確認所收集的信息與數(shù)據(jù)是商業(yè)化生產(chǎn)有效控制策略及持續(xù)工藝確認的基礎(chǔ)［3］，通常CMA，CQA，CPP 在工藝設(shè)計過程中通過風(fēng)險評估的方式完成確定，隨著對CMA，CQA，CPP 認識的不斷加深，并在工藝確認中不斷完善，在日常商業(yè)化生產(chǎn)過程中實時收集CMA，CPP，CQA 的數(shù)據(jù)，當(dāng)數(shù)據(jù)量達到統(tǒng)計學(xué)要求時進行趨勢分析，完成持續(xù)工藝確認報告，從而判斷產(chǎn)品質(zhì)量一致性和工藝控制持續(xù)性是否受控。

3 統(tǒng)計方法與應(yīng)用

3.1 統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)完整性有保證，檢測方法可靠，使用合適的統(tǒng)計方法獲得的結(jié)果才是一組有價值的數(shù)據(jù)。故有價值的數(shù)據(jù)是數(shù)據(jù)分析的前提，使用不可靠的數(shù)據(jù)只能得到錯誤的結(jié)論，對制訂的措施產(chǎn)生誤導(dǎo)。

統(tǒng)計過程控制（SPC）是一種運用相關(guān)數(shù)理統(tǒng)計方法對過程中各個環(huán)節(jié)進行監(jiān)測和評估，以判斷過程中是否存在異常的辦法［7］。SPC 可被用于判定工藝是否穩(wěn)定、可預(yù)測、處于統(tǒng)計控制狀態(tài)，一個過程被認為穩(wěn)定或“處于統(tǒng)計控制狀態(tài)”是指該過程的觀測值全部在“穩(wěn)定過程均值”附近［3］。如果所有CMA，CQA，CPP的數(shù)據(jù)在均數(shù)兩側(cè)規(guī)定范圍內(nèi)波動即質(zhì)量一致，此時只存在自然的常見原因的變化；如果超出均數(shù)兩側(cè)規(guī)定范圍波動即質(zhì)量不一致，此時存在非常見原因的變化，需要分析該原因，并制訂措施避免再次發(fā)生。持續(xù)性工藝確認的數(shù)據(jù)通常利用統(tǒng)計過程控制原理進行分析和監(jiān)控，并通過過程能力分析確定過程是否能持續(xù)符合規(guī)定，用于判斷產(chǎn)品生產(chǎn)的整體情況。在具體應(yīng)用中，SPC通過控制圖數(shù)據(jù)記錄分析過程的穩(wěn)定性，并對測量期間存在的異常數(shù)據(jù)進行預(yù)警。過程能力描述過程如何符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)要求，是指生產(chǎn)的產(chǎn)品符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一種加工能力［2］。過程能力指數(shù)（Ppk）是參數(shù)范圍和數(shù)據(jù)自然變異性的比值，衡量當(dāng)前階段是否滿足現(xiàn)階段的運行要求，從而對過程質(zhì)量進行評價［7-8］，能評價當(dāng)前工藝的控制能力，并預(yù)測后續(xù)數(shù)據(jù)符合要求的概率。

根據(jù)企業(yè)的實際生產(chǎn)，本研究中就以下2種情況進行持續(xù)工藝確認。一是生產(chǎn)老產(chǎn)品的企業(yè)擁有大量歷史監(jiān)控數(shù)據(jù)及工藝變化評估；二是生產(chǎn)新產(chǎn)品的企業(yè)無足夠的數(shù)據(jù)積累。

3.2 SPC

3.2.1 老產(chǎn)品

數(shù)據(jù)量選擇：老產(chǎn)品的CMA，CQA，CPP 數(shù)據(jù)量足夠多，為了保證有限批次數(shù)據(jù)的計算結(jié)果能代表母體數(shù)據(jù)的特征值均值（X）和標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD），要求積累數(shù)據(jù)不得少于20 批［9］，故通常選擇20～30 批數(shù)據(jù)分析產(chǎn)品質(zhì)量是否一致和工藝控制是否持續(xù)，并形成持續(xù)工藝確認報告。前提條件是所有數(shù)據(jù)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)出現(xiàn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)時應(yīng)進行剔除，因該異常數(shù)據(jù)由非常見原因?qū)е?，為確保調(diào)查的時效性，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)的第一時間啟動偏差或檢驗結(jié)果偏差（OOS）調(diào)查，采取相應(yīng)措施避免類似情況再次發(fā)生。

X與SD：產(chǎn)品質(zhì)量是否一致和工藝控制是否持續(xù)的判定需要一個標(biāo)準(zhǔn)限度衡量，該標(biāo)準(zhǔn)限度通常使用± 3SD。通常使用本次的20～30 批數(shù)據(jù)計算X和SD，并觀察所有數(shù)據(jù)是否落在X±3SD之間，這種方法存在X和SD漂移的風(fēng)險，持續(xù)工藝確認并非只考察這20～30批數(shù)據(jù)，還要評估目前工藝是否與最初確定的工藝保持一致。最初確定的工藝經(jīng)過了工藝驗證，且通過了確證性臨床試驗的確認。建議在持續(xù)工藝確認過程中使用包括工藝驗證批次、臨床一致性批次及相鄰20～30批數(shù)據(jù)的X和SD，確保后續(xù)的持續(xù)工藝確認的高保真度。

舉例：本研究中，以40批疫苗中多糖含量進行持續(xù)工藝確認演示，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為每劑10.0～15.0 μg，含量數(shù)據(jù)見表1。批號為201703001-201707020的疫苗作為工藝確定后的20 批，批號為201707021-201711040 的疫苗作為本次需進行持續(xù)工藝確認。采用Minitab1 9軟件計算，批號為201707021-201711040 的疫苗X=12.565，SD= 0.281，同時以X± 3SD（11.722～13.408）制作單值控制圖（圖1 A）；計算批號為201703001-201707020的 疫 苗X= 12.855，SD= 0.385，同 時 以X± 3SD（11.700～14.010）制作單值控制圖（圖1 B）。

A.批號為201707021 - 201711040［X+3SD（11.722～13.408）］B.批號為201703001 - 201707020［X+3SD（11.700～14.010）］注：UCL為上控制限，LCL為下控制限。圖2同。圖1 40批結(jié)合疫苗的單值控制圖A.Batch numbers：201707021-201711040［X+3SD（11.722-13.408）］B.Batch numbers：201703001-201707020［X+3SD（11.700-14.010）］Note：UCL is the upper control limit，and LCL is the lower control limit（for Fig.1-2）.Fig.1 Single value control chart of 40 batches of conjugate vaccines

表1 40批疫苗中多糖含量（μg/劑）Tab.1 Content of polysaccharide in 40 batches of vaccines（μg/dose）

由圖1 可知，不管使用本次數(shù)據(jù)（批號為201707021 - 201711040）計算X和SD（圖1 A），還是使用上次數(shù)據(jù)（批號為201703001-201707020）計算X和SD（圖1 B），持續(xù)工藝確認的數(shù)據(jù)均在± 3SD內(nèi)波動，從該角度分析產(chǎn)品質(zhì)量一致性良好。但圖1 B 出現(xiàn)了Minitab1 9 軟件默認判異標(biāo)準(zhǔn)的第2 種異常情況（連續(xù)9 個點在中心線一側(cè)），同一組數(shù)據(jù)出現(xiàn)不同的結(jié)果，預(yù)示中心線（平均值）出現(xiàn)了較大變化，相當(dāng)于數(shù)據(jù)的精密度相對不變的情況下，準(zhǔn)確度已發(fā)生了變化，工藝控制持續(xù)性有待確認，故X的漂移需引起關(guān)注。反之，以疫苗（批號為201703001 - 201707020）的平均值（X=12.855）作為基準(zhǔn)，疫苗（批號為201707021 -201711040）的多糖含量相對降低，發(fā)現(xiàn)上述情況應(yīng)進一步調(diào)查，并采取相應(yīng)措施。

3.2.2 新產(chǎn)品

《確認與驗證》中指出，對產(chǎn)品生命中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)進行持續(xù)的工藝確認，企業(yè)通常應(yīng)該至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證［3］。對于新產(chǎn)品而言，除了3 批工藝驗證批次或/ 和3 批臨床一致性批次外，沒有太多的數(shù)據(jù)為持續(xù)工藝確認所用。實時收集3 批數(shù)據(jù)計算，以X±3SD作為標(biāo)準(zhǔn)限度進行產(chǎn)品質(zhì)量和工藝控制評估，以20 批疫苗的數(shù)據(jù)分析后編制持續(xù)工藝確認報告。以疫苗（批號分別為201703001，201703002，201703003，含量分別為12.6，13.4，12.7μg）為例，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為每劑10.0～15.0 μg，使用Minitab1 9軟件繪制控制圖（圖2）。

圖2 3批工藝驗證數(shù)據(jù)的單值控制圖Fig.2 Single value control chart of three batches of process validation data

由于持續(xù)工藝確認是多數(shù)據(jù)的趨勢分析，新產(chǎn)品的數(shù)據(jù)量相對較少且趨勢不明顯，不足以判斷工藝控制的持續(xù)性和產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。以3批疫苗的質(zhì)量數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)，實時錄入數(shù)據(jù)，隨時關(guān)注CMA，CPP，CQA的變化趨勢，若趨勢出現(xiàn)異?；騻€別數(shù)據(jù)超出± 3SD，應(yīng)第一時間進行調(diào)查。若調(diào)查未發(fā)現(xiàn)引起該異常的直接或根本原因，可能由于樣本數(shù)據(jù)量少、代表性不強導(dǎo)致，應(yīng)持續(xù)關(guān)注后續(xù)的數(shù)據(jù)趨勢。

3.2.3 小結(jié)

通過SPC原理對老產(chǎn)品的多批數(shù)據(jù)進行分析，可依據(jù)歷史監(jiān)控數(shù)據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量和工藝變動控制進行評估，以此為基礎(chǔ)決定工藝控制策略。由于老產(chǎn)品使用的設(shè)備相對落后，根據(jù)評估當(dāng)前工藝控制策略的適用性，決定是否需要增加取樣或提高監(jiān)測手段。由于新產(chǎn)品認知度相對較低，持續(xù)工藝確認更多的是對每批產(chǎn)品的數(shù)據(jù)進行實時分析，必要時增加取樣監(jiān)測，同時可根據(jù)產(chǎn)品及其工藝的復(fù)雜程度，提高自動化的程度等進一步提高工藝控制能力。

3.3 過程能力分析

3.3.1 過程能力指數(shù)與計算

雖然對于統(tǒng)計學(xué)上受控的工藝而言，Ppk 本質(zhì)上等同于性能指數(shù)（Cpk），但本研究中更關(guān)注整體，預(yù)測后續(xù)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝的受控情況，故使用Ppk（整體）而非Cpk（組內(nèi)）進行演示，反映處于控制狀態(tài)下的實際加工能力。按公式Ppk=Min［（USL-X）/3σ，（X-LSL）/3σ］計算。式中，X為平均值，σ為整體標(biāo)準(zhǔn)偏差，USL為控制標(biāo)準(zhǔn)上限，LSL為控制標(biāo)準(zhǔn)下限。過程能力指數(shù)與控制能力見表2。

3.3.2 Ppk 的應(yīng)用

利用疫苗（批號為201707021 - 201711040）的數(shù)據(jù)，通過Minitab1 9 軟件計算Ppk，在作圖計算Ppk前先進行數(shù)據(jù)的正態(tài)檢驗，如為正態(tài)分布則選擇正態(tài)的能力分析，如為非正態(tài)分布則選擇非正態(tài)的能力分析。持續(xù)工藝確認的組間/組內(nèi)能力報告見圖3。

圖3 持續(xù)工藝確認的組間/組內(nèi)能力報告（批號為201707021-201711040）Fig.3 Intergroup / intragroup capability for continuous process validation（batch bumbers：201707021 - 201711040）

該過程能力分析的多糖含量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為每劑10.0～15.0 μg，該20 批產(chǎn)品中平均多糖含量為每劑12.565μg，整體標(biāo)準(zhǔn)差σ為0.281，Ppk為2.88，根據(jù)表2中Ppk≥1.67，產(chǎn)品合格率≥99.993 7%，顯示工藝控制水平處于5σ及以上，控制能力為過剩，應(yīng)考慮降低成本，說明多糖含量這個項目基于工藝控制的持續(xù)性非常好，后續(xù)出現(xiàn)不合格情況的概率極低。

3.3.3 小結(jié)

Ppk 可作為通用指標(biāo)在工藝或測量類型及生產(chǎn)步驟和產(chǎn)品之間進行比較，是一種科學(xué)、有效的產(chǎn)品質(zhì)量控制工具。過程能力分析在持續(xù)工藝確認中既判斷產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)的一致性，又評估工藝控制持續(xù)性，為提供產(chǎn)品持續(xù)改進的科學(xué)依據(jù)。但使用Ppk時通常需要20組以上的數(shù)據(jù)，Ppk≥1.00時可接受，1.33 ≤Ppk<1.67時為理想狀態(tài)。如Ppk<1.00，則應(yīng)首先找出根本原因，改進后避免再次出現(xiàn)；即使Ppk>1.00，也不能孤立地看待每次的數(shù)據(jù)分析，需要與歷史數(shù)據(jù)進行對比分析。

4 頻率

目前，尚無統(tǒng)一的開展持續(xù)工藝確認的頻率。但《確認與驗證》中指出，在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整［3］。故可根據(jù)生產(chǎn)的實際情況進行科學(xué)、合理地規(guī)定。對于完成確認報告的時間，建議新產(chǎn)品的初始階段頻次可以相對較高，隨著對產(chǎn)品工藝?yán)斫夂徒?jīng)驗知識的積累，可逐漸減少頻次；由于老產(chǎn)品工藝已明確，可采用固定批數(shù)進行分析，增加可操作性，如累計20批進行1次分析，并完成確認報告。

5 結(jié)語

商業(yè)化生產(chǎn)是產(chǎn)品生命周期中最漫長的階段，實際情況下在該生命周期中經(jīng)常出現(xiàn)變更，變更可能會帶來CPP 的調(diào)整，應(yīng)在完成驗證后將該CPP 納入數(shù)據(jù)采集工作中，待數(shù)據(jù)符合上述要求時進行分析形成報告。及時進行數(shù)據(jù)分析，能迅速發(fā)現(xiàn)非預(yù)期的工藝變動，增加對工藝的理解，并及時采取措施對變動進行控制。隨著市場和企業(yè)期望提高產(chǎn)品質(zhì)量，數(shù)據(jù)分析逐漸成為產(chǎn)品成功的重要工具，而制藥企業(yè)越來越認識到統(tǒng)計方法的重要性，以持續(xù)生產(chǎn)符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。數(shù)據(jù)分析為符合這一目的提供了客觀證據(jù)，也是理解工藝的基礎(chǔ)，使持續(xù)改進成為可能。希望本研究能為藥品生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)提供參考。