奧希替尼聯合放化療對晚期非小細胞肺癌患者腫瘤標志物的影響△

盧濱，樊佳，陳雪微，朱靜靜

鄭州人民醫院呼吸與危重癥醫學科，鄭州 4500030

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是常見的肺癌類型，占肺癌所有病理類型的80%以上，由于該病早期無典型臨床癥狀，多數患者確診時病情已進展至晚期，只能采用放化療穩定病情[1]。單純放化療雖能有效抑制腫瘤細胞增殖，但不良反應明顯，安全性欠佳[2]。近年來，中國靶向治療技術不斷發展，相關研究顯示，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）與腫瘤的發生、發展密切相關[3-4]。奧希替尼作為第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有高選擇性抑制EGFR敏感突變和T790M 耐藥突變的作用，是目前臨床常用于治療NSCLC 的靶向藥物[5]。基于此，本研究探討奧希替尼聯合放化療對晚期NSCLC 患者血清腫瘤標志物的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2021 年1 月鄭州人民醫院收治的NSCLC 患者。納入標準：符合《中國原發性肺癌診療規范（2015 年版）》[6]中關于NSCLC 的診斷標準，病理檢查確診為NSCLC；年齡18～80 歲；TNM 分期為Ⅲb～Ⅳ期。排除標準：對本研究藥物過敏；合并其他惡性腫瘤；合并免疫或代謝性疾病。根據納入和排除標準，本研究共納入80 例晚期NSCLC 患者，依據治療方式的不同分為對照組和觀察組，每組40 例，對照組患者給予放化療治療，觀察組患者給予奧希替尼聯合放化療治療。對照組中，男22 例，女18 例；年齡（56.24±4.24）歲；TNM 分期：Ⅲb 期25 例，Ⅳ期15 例。觀察組中，男24例，女16例；年齡（56.38±4.18）歲；TNM分期：Ⅲb期27 例，Ⅳ期13 例。兩組患者性別、年齡、TNM 分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者給予單純放化療治療，放療時患者取仰臥位，高舉雙手，采用MRD-TEC 體膜固定后，采用64 排螺旋CT 于胸鎖關節開始掃描至肺底，定位腫瘤區域，將數據上傳至TPS 工作站，并制訂放療計劃，以呼吸偽影為計劃靶區，并擴大1.0～1.5 cm 為臨床靶區，同時根據劑量-體積直方圖對治療計劃進行優化，其中食管、脊髓、心臟受照射劑量分別為40、30、30 Gy，每個靶點包括2～5 個射野，單次照射劑量為2 Gy，照至40 Gy后避開脊髓，并設置3～6 個射野，臨床靶體積照射劑量為70～80 Gy。放療后同步進行化療，第1 天，多西他賽20 mg/m2+順鉑30 mg/m2靜脈滴注，每周1 次。觀察組患者在對照組的基礎上給予奧希替尼片80 mg 口服，每天1 次。兩組患者均治療6 周。

1.3 觀察指標和評價標準

①治療前和治療6 周后，抽取兩組患者的空腹靜脈血，分別置于干燥試管和抗凝試管（抗凝劑乙二胺四乙酸）中，3000 r/min 離心15 min 取上清液，采用全自動化學發光分析儀和電化學發光法檢測兩組患者的血清腫瘤標志物水平，包括糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）。②治療前和治療6 周后，采用FACS Vantage 型流式細胞儀檢測兩組患者外周血T 淋巴細胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。③比較兩組患者的不良反應發生情況，包括白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、骨髓抑制。④采用電話隨訪的方式對兩組患者進行為期1 年的隨訪，記錄兩組患者的無進展生存率和總生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對所有數據進行統計分析，正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CA125、CEA、CYFRA21-1 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CA125、CEA、CYFRA21-1 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清CA125、CEA、CYFRA21-1 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.2 T 淋巴細胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均低于本組治療前，觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者T 淋巴細胞亞群水平的比較

2.3 預后情況的比較

觀察組患者的1年生存率為80.00%（32/40），高于對照組患者的55.00%（22/40），差異有統計學意義（χ2=5.698，P=0.017）；觀察組患者的1年無進展生存率為62.50%（25/40），高于對照組患者的40.00%（16/40），差異有統計學意義（χ2=4.053，P=0.044）。

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者的不良反應總發生率為22.50%（9/40），低于對照組患者的45.00%（18/40），差異有統計學意義（χ2=4.528，P=0.033）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

肺癌作為中國發病率和病死率最高的惡性腫瘤，根據其分化程度、形態及生物學特點可分為小細胞肺癌和NSCLC，其中以NSCLC 最為常見[7]。手術作為早期NSCLC 的主要治療方法，效果顯著，但NSCLC 發病較為隱匿，早期僅會出現發熱、胸痛、咳嗽等癥狀，多數患者在晚期確診，失去了手術治療的最佳時機[8]。目前，臨床主要通過放化療對晚期NSCLC 患者進行治療，雖然能在一定程度上延長患者的生存期，但單純放化療不良反應明顯，再加上患者的耐藥性較差，可能會影響患者的預后[9]。因此有學者認為，對晚期NSCLC 患者進行治療時，滅活腫瘤細胞、提高安全性和耐受性同等重要，因此，近年來臨床多采用放化療與靶向藥物聯合的方式對晚期NSCLC患者進行治療[10]。

奧希替尼是臨床常用于治療肺癌的第三代靶向藥物，具有毒性低、安全性高的特點，多用于晚期肺癌的一線治療[11]。CA125、CEA、CYFRA21-1均是評估晚期NSCLC 患者臨床療效及預后的血清腫瘤標志物。其中CA125在惡性腫瘤中高表達，且具有半衰期長、代謝速度快等特點，根據其水平變化可評估患者的疾病嚴重程度[12]。CEA是胚胎組織和腫瘤組織中常見的腫瘤標志物，在其他惡性腫瘤診斷中的特異度較低，但診斷肺腺癌的特異度較高[13]。CYFRA21-1 具有靈敏度高和特異度高的特點，在鱗狀細胞癌中高表達，對判斷和評估NSCLC患者病情及預后具有至關重要的作用[14]。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者的血清腫瘤標志物水平均低于對照組，且生存情況優于對照組。提示奧希替尼聯合放化療可有效抑制晚期NSCLC 患者的腫瘤細胞增殖，延長患者的生存期。分析原因主要為，奧希替尼進入人體后可直接在新生血管中發揮作用，并可通過不同通路對新生的血管內皮細胞進行調控，從而抑制腫瘤新生血管生成，促進腫瘤細胞凋亡，達到消滅腫瘤細胞的目的[15]。此外，奧希替尼還可對EGFR-TKI 產生抑制作用，有效阻斷下游信號通路轉導，避免腫瘤細胞增殖、侵襲，與放化療聯合應用還能增強靶向抗腫瘤作用，進一步增強放化療滅活腫瘤細胞的效果，促使腫瘤細胞縮小，達到抑制病情進展、延長患者生存期的目的[16]。

相關研究顯示，免疫功能與NSCLC 的發生、發展及轉歸密切相關，一旦CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等T 淋巴細胞異常改變，則說明患者的免疫功能下降[17]。研究證實，多西他賽和順鉑在NSCLC 治療中具有穩定病情的作用，但治療后極易引發白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、骨髓抑制、肌肉無力、腎功能異常、感覺神經異常、肝功能異常等不良反應，與奧希替尼聯合應用雖在一定程度上降低了不良反應發生率，但仍引發了部分白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應。提示臨床應在治療前對患者可能出現的不良反應進行評估，并囑患者多食用含有微生物和易消化的食物，化療開始前給予甲氧氯普胺和鹽酸格拉司瓊止吐；化療期間嚴密監測患者的血象變化，加強血常規監測，若白細胞或血小板明顯減少需立即停止化療，待血象恢復正常再繼續；同時加強對患者的營養供給，給予粒細胞集落刺激因子，告知患者正確清洗口腔的方式。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者的T 淋巴細胞亞群水平均高于對照組，且不良反應總發生率低于對照組。由此可見，晚期NSCLC 患者給予奧希替尼聯合放化療治療，不僅能增強患者的免疫功能，還能進一步提高治療的安全性。分析原因主要是，奧希替尼屬于低毒性藥物，聯合放化療不僅能進一步增強其抗腫瘤效果，還能有效減輕放化療不良反應，在提高治療安全性方面至關重要[18]。此外，奧希替尼與放化療聯合應用可明顯抑制腫瘤細胞的增殖，避免腫瘤細胞大量增殖而降低機體抗侵襲能力，間接改善了患者的免疫功能[19-20]。

本研究僅在單中心分析，未對奧希替尼不同給藥方案、維持劑量及不同靶向藥物的應用進行對比分析，研究結果可能存在偏差，后續還需要進行多中心研究，并對比奧希替尼不同給藥方案、維持劑量的研究結果，同時比較奧希替尼與其他靶向藥物的臨床治療效果，才能進一步提高研究結果的真實性、可靠性。

綜上所述，奧希替尼聯合放化療治療晚期NSCLC患者，可有效降低腫瘤標志物水平，改善免疫功能，提高治療安全性，有助于改善患者的預后。