培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效

張娟娟，馬威，馬超楠

河南大學淮河醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，河南 開封 4750000

肺癌是目前對人類身體健康及生活質(zhì)量威脅最大的惡性腫瘤之一，近年來，隨著人們生活水平提高、生活方式改變，肺癌的發(fā)病率逐年上升[1]。非小細胞肺癌是肺癌中最常見的一種類型，晚期非小細胞肺癌患者由于受年齡、轉(zhuǎn)移等因素影響，通常采用化療的方式抑制疾病進展，延長生存時間[2]。臨床上對于晚期非小細胞肺癌患者常用的化療方案多為鉑類雙藥化療，國內(nèi)以吉西他濱+順鉑作為一線化療藥物，但是由于化療過程中容易引起嚴重的胃腸道不良反應，部分患者難以堅持完成化療，在臨床應用上受到一定的限制[3-4]。培美曲塞是新一代多靶點抗腫瘤藥物，通過抑制腫瘤細胞分裂過程，起到抗腫瘤作用，有研究發(fā)現(xiàn)其與順鉑聯(lián)合應用可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[5]。本研究探討培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年3 月至2022 年1 月河南大學淮河醫(yī)院收治的晚期非小細胞肺癌患者的病歷資料。納入標準：符合《2015 年肺癌診療指南：共識和爭議》[6]中非小細胞肺癌的診斷標準，且經(jīng)影像學及病理檢查確診為晚期非小細胞肺癌；入院前未接受放化療治療。排除標準：凝血功能異常；合并其他惡性腫瘤；心肝等重要器官功能不全；嚴重感染。根據(jù)納入、排除標準，共納入90 例非小細胞肺癌患者，按治療方式的不同分為對照組（n=45）和觀察組（n=45）。對照組患者采取吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案，觀察組患者采取培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案。對照組患者年齡37～74 歲，平均（50.82±5.39）歲；男29 例，女16 例；文化程度：小學19 例，中學15 例，大學11 例；病理類型：腺癌30 例，鱗狀細胞癌14 例，腺鱗癌1 例。觀察組患者年齡36～75 歲，平均（50.43±5.31）歲；男28 例，女17 例；文化程度：小學21 例，中學16 例，大學8 例；病理類型：腺癌29 例，鱗狀細胞癌16 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者采取吉西他濱聯(lián)合順鉑化療：第1、8 天，吉西他濱1.0 g/m2，溶于生理鹽水中靜脈滴注；第1～3 天，順鉑75 mg/m2，溶于生理鹽水中靜脈滴注；3 周為1 個療程，共治療2 個療程。觀察組患者采取培美曲塞聯(lián)合順鉑化療：順鉑使用方法同對照組；第1 天，培美曲塞500 mg/m2溶于生理鹽水中靜脈滴注；3周為1個療程，共治療2個療程。

1.3 觀察指標

①臨床療效：對兩組患者的臨床療效進行比較，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展。其中，病灶消失，無新病灶出現(xiàn)為完全緩解；病灶最長徑縮小＞30%，并持續(xù)4 周以上為部分緩解；病灶最長徑縮小≤30%或者增大≤20%為穩(wěn)定；病灶最長徑增大＞20%或出現(xiàn)新病灶為進展。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%[6]。②血清腫瘤標志物：治療前后，分別抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，放入離心機分離血清（設置離心速度為4000 r/min，半徑8 cm，時間10 min），放置在-40 ℃的冰箱中備用。使用電化學發(fā)光法測定血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。③生活質(zhì)量：治療前后，采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQC30）[7]評價兩組患者的生活質(zhì)量，本研究分析軀體功能、情緒功能、社會功能、認知功能和總生活質(zhì)量5 個維度，每個維度總分均為100 分，分值越高表示生活質(zhì)量越好。④不良反應：記錄并比較治療后兩組患者血小板減少、貧血、惡心嘔吐、白細胞減少、肝功能損傷、皮疹等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者總有效率為53.33%（24/45），高于對照組患者的31.11%（14/45），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.555，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CEA、CA125、NSE 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA、CA125、NSE 水平均較治療前降低，且觀察組患者血清CEA、CA125、NSE 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者軀體功能、情緒功能、社會功能、認知功能、總生活質(zhì)量評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者軀體功能、情緒功能、社會功能、認知功能、總生活質(zhì)量評分均較治療前升高，且觀察組患者軀體功能、情緒功能、社會功能、認知功能、總生活質(zhì)量評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30評分的比較

2.4 不良反應發(fā)生情況的比較

觀察組患者白細胞減少、惡心嘔吐、肝功能損傷、皮疹發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較

3 討論

非小細胞肺癌具有起病快、發(fā)病隱匿、進展迅速、擴散轉(zhuǎn)移早等臨床特點，多數(shù)患者確診時已處于進展期，失去手術(shù)時機，只能采用化療的方式治療，因此，找到安全有效的化療方案是相當重要的[8]。吉西他濱是一種嘧啶類抗腫瘤藥物，作用于細胞周期G1、S 期，抑制核苷酸還原酶，阻斷腫瘤細胞DNA合成，發(fā)揮抗腫瘤作用，但是吉西他濱的限制性毒性是骨髓抑制，易引起血小板減少、貧血、皮疹等嚴重不良反應，影響患者治療效果及生活質(zhì)量[9-10]。

順鉑是一種細胞非特異性鉑類藥物，能夠與腫瘤細胞DNA 結(jié)合，造成交叉連結(jié)，抑制細胞的有絲分裂，破壞腫瘤細胞DNA 合成，造成DNA 損傷，進而破壞DNA 轉(zhuǎn)錄、復制過程，并可損傷細胞膜表面結(jié)構(gòu)，起到抗腫瘤作用[11-12]。順鉑具有抗腫瘤譜廣、對乏氧細胞有效、作用性強等優(yōu)點，常與其他化療藥物聯(lián)合使用，并且其可能會損傷細胞膜表面結(jié)構(gòu)，改變其抗原性，刺激機體發(fā)揮免疫作用，抑制腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移[13-14]。培美曲塞能夠起到多靶點抗葉酸代謝的作用，可抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶等合成葉酸所必需的酶，抑制胸腺嘧啶的合成；通過運載葉酸及合成蛋白的載體阻斷葉酸靶點進入細胞內(nèi)，作用于細胞周期S 期，抑制腫瘤細胞DNA 合成，發(fā)揮抗腫瘤作用[15-17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率高于對照組患者，白細胞減少、惡心嘔吐、肝功能損傷、皮疹發(fā)生率均低于對照組；提示培美曲塞聯(lián)合順鉑化療能夠提高晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效，該方案能夠更好地控制患者病情進展，且不良反應輕，安全性更高，與盧央芳等[18]的研究結(jié)果一致。楚文麗等[19]研究結(jié)果表明，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌可顯著降低外周血中血管內(nèi)皮生長因子水平，促進內(nèi)皮抑素的分泌，有利于患者免疫功能的恢復，且能夠降低血液學不良反應的發(fā)生率。本研究著重對血清腫瘤標志物進行比較，研究患者病情進展情況。

血清CEA、CA125、NSE水平是常見的血清腫瘤標志物，研究顯示，血清腫瘤標志物水平變化能夠反映腫瘤的發(fā)生、進展情況，且該變化往往早于影像學異常，經(jīng)檢測具有較高的靈敏度與特異度[20]。CEA是一種廣譜腫瘤標志物，分布于腫瘤細胞表面，由內(nèi)胚層細胞分化而來，腫瘤患者體內(nèi)血清CEA水平升高，且晚期腫瘤患者血清CEA 水平更高；當腫瘤細胞轉(zhuǎn)移后，血清CEA 水平也會升高；血清CEA 異常可體現(xiàn)腫瘤是否發(fā)生轉(zhuǎn)移、復發(fā)[21]。CA125 是常見的腫瘤標志物，最初是由上皮性卵巢腫瘤細胞中檢測出的癌胚抗原，肺癌患者血清CA125 陽性表達異常升高，與腫瘤生長、進展關系密切[22]。NSE 存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，可參與糖酵解過程，有研究發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌患者血清NSE 水平高表達，診斷非小細胞肺癌的靈敏度、特異度達80%～90%，且與臨床分期呈正相關，可作為監(jiān)測非小細胞肺癌病情、療效的評價指標[23]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清CEA、CA125、NSE 水平均較治療前降低，且觀察組患者血清CEA、CA125、NSE 水平均低于對照組；治療后，兩組患者軀體功能、情緒功能、社會功能、認知功能、總生活質(zhì)量評分均較治療前升高，且觀察組患者軀體功能、情緒功能、社會功能、認知功能、總生活質(zhì)量評分均高于對照組；提示培美曲塞聯(lián)合順鉑化療能夠降低血清CEA、CA125、NSE 水平，更好地控制患者病情進展，改善患者生活質(zhì)量，與王冠杰和王鵬[24]的研究結(jié)果相符。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑化療能夠提高晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效，降低血清CEA、CA125、NSE 水平，改善患者生活質(zhì)量，且不良反應輕，安全性更高，值得在臨床推廣。