ARNl及SGLT2i在新四聯治療慢性射血分數低下心力衰竭中的治療價值

徐文拓,秦海,曹艷麗,宋春瑩,那開憲（.北京市朝陽區八里莊第二社區衛生服務中心,北京 0005;.北京市朝陽區小紅門社區衛生服務中心,北京 0003;3.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院,北京 0000）

心力衰竭（心衰）是各種心臟疾病的終末階段，具有患病率高、病死率高、再住院率高等特點。大多數心衰患者預后不良，我國心衰患者的5年生存率僅為34%。近年來，隨著心衰研究的蓬勃發展，新的治療藥物不斷涌現，心衰管理指南也隨循證依據的增加而更新。心衰治療已由過去“新三聯”治療時代跨入 “新四聯”[血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）或血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）、β受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）]治療時代[1-6]。國內外研究均表明應用新四聯取代新三聯治療射血分數低下心力衰竭能夠顯著改善心衰患者預后。眾所周知，區別于新三聯的新四聯藥物主要是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）這兩種藥物，且大量臨床研究表明這兩種藥物在治療射血分數低下心力衰竭中起到十分關鍵的作用。近年來，筆者在朝陽區八里莊第二社區衛生服務中心及小紅門社區衛生服務中心病房及門診應用新四聯治療射血分數低下心力衰竭（HFrEF）患者16例，取得了較好的療效，為此，本研究結合國內外文獻，旨在與同道分享血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）這兩種藥物在治療HFrEF中所起的作用。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性選取1999年3月-2022年4月期間在八里莊第二社區衛生服務中心及小紅門社區衛生服務中心住院或門診接受治療的臨床資料完整的16例HFrEF患者作為研究對象。納入標準：患者符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中關于HFrEF的診斷標準[2]；心功能NYHAⅡ-Ⅳ級；心力衰竭病史超過1年；所有心衰患者均伴糖尿??；所有心衰患者在應用新四聯治療前均服用新三聯藥物，并自愿參與新四聯治療研究，能夠按時復查，依從性好。排除標準：有急性失代償性心力衰竭；合并癥狀性低血壓，收縮壓＜100mmHg（1mmHg=0.133kPa）；既往出現血管性水腫；估算腎小球濾過率（eGFR）≤30mL/（min·1.73m2）；血清鉀≥5.2mmol/L；重度肝功能損害；有精神疾病；伴急性冠脈綜合征；患惡性腫瘤者；惡性心律失常及對新四聯藥物過敏者?；颊咧心?0例，女6例；年齡為46-77歲，平均年齡為（62.48±5.29）歲；其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?例、高血壓性心臟病6例、擴張型心肌病2例；按照美國紐約心臟病協會心功能分級為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級的患者分別有4例、10例、2例。

1.2治療方法 所有患者依據其具體病情服用洋地黃、β受體阻滯劑、安體舒通、呋塞米、降糖藥物等，β受體阻滯劑選用富馬酸比索洛爾（規格為：5mg×10片），富馬酸比索洛爾起始劑量為2.5mg，每天1次，后續根據血壓、心率調整劑量，每1-2周增加劑量，最大劑量為每次10mg，每天1次。安體舒通20mg/d。在這些藥物治療的基礎上同時口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（規格50mg，100mg），沙庫巴曲纈沙坦起始劑量為每次50mg（個別25mg），每天2次，根據患者的病情及血壓情況，將劑量逐漸增加到200mg，每天2次。根據患者血糖情況，調整降糖藥物并給予達格列凈10mg/d，密切監測患者血糖水平。

1.3觀察指標 共觀察3個月。治療前后主要觀察以下內容：①心功能分級：依據美國紐約心臟病協會（NYHA）分級標準分為I級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級；觀察治療前后心功能變化；②心功能：采用心臟超聲測量治療前后左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末內徑（LVEDd）；③治療前、后取血檢查N末端B型利鈉肽原（NTproBNP）；④治療前后進行6分鐘步行試驗；⑤治療過程中認真觀察記錄患者用藥前后的血壓、心率、體質量（kg）、24h尿量（ml）、血清尿素氮（BUN）、Scr水平、服用利尿劑劑量（mg/d），并密切觀察患者藥物不良反應。

1.4療效判定標準 顯效：患者心力衰竭的臨床癥狀消失，心功能分級（NYHA分級）改善大于或等于2級，雙肺濕啰音、雙下肢水腫消失；有效：臨床癥狀明顯得到改善，心功能分級（NYHA分級）改善大于或等于1級，雙肺濕啰音、雙下肢水腫較治療前減輕；無效：患者的臨床癥狀及心功能分級、雙肺濕啰音、雙下肢水腫與治療前相比未得到改善?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。6分鐘步行試驗依據步行距離分為4個等級，I級：距離短于300m；Ⅱ級：距離300-374m；Ⅲ級：距離375-450m；Ⅳ級：距離遠于450m；如果步行距離＜300m則提示預后不良。

1.5統計學方法 研究數據采用SPSS22.0軟件進行分析，計數資料以例數（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1治療前后臨床療效比較 治療3個月后心率、體質量（kg）、24h尿量（ml）、服用利尿劑劑量（mg/d）均比治療前改善。其中24h尿量及心率較治療前改善明顯（P＜0.01），體質量（kg）及服用利尿劑劑量（mg/d）治療后較治療前有所下降（P＜0.05）。見表1。

表1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）治療前后相關臨床參數比較

2.2血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）治療前后心功能比較 治療前按照美國紐約心臟病協會心功能分級為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級的患者分別有4例、10例、2例。治療后I級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級的患者分別是3例、8例、5例及0例。顯效4例，有效12例，無效0例，總有效率100%。治療后LVEF、LVEDd、NT-proBNP及6分鐘步行試驗較治療前改善，其中LVEF及NT-proBNP較治療前顯著改善（P＜0.01），LVEDd及6分鐘步行試驗較治療前有改善（P＜0.05），見表2。

表2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）治療前后心功能參數比較

2.3新四聯治療前后患者的血清BUN及Scr變化情況 治療后患者的血清BUN、Scr水平均優于治療前（P＜0.01），見表3。

表3 新四聯治療前后患者的血清BUN及Scr變化情況比較

2.4不良反應情況 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）治療期間不良反應包括：皮疹1例，皮疹呈丘疹樣，主要分布在四肢，未停服新四聯藥物，給予開瑞坦及鈣劑后好轉；低血壓4例，在減少諾心妥劑量后血壓恢復正常，且在適當延長諾心妥遞增劑量時間，再未發生低血壓。

3 討論

近三十年來，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）一直是治療心力衰竭的基石[1]，在ACEI/ARB中加入β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑（MRA）（心力衰竭治療金三角）可使死亡風險減少30%[2-3]。2016ESC指南推薦ACEI、β受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）的“金三角”療法作為HFrEF的基礎治療[3]。根據DAPA-HF、EMPEROR-Reduced、Paradigm-HF等研究的結果，2021ESC指南推薦ACEI/ARNI、β受體阻滯劑、MRA、SGLT2i的“新四聯”療法作為HFrEF的基礎治療。心衰的藥物治療經歷了多個階段，從“強心、利尿、擴血管”改善短期血流動力學狀態發展到強調使用神經內分泌拮抗劑，直至現在心衰治療進入“新四聯”時代[1-4]。最新的研究表明[3-7]，與傳統的“金三角”治療相比，盡早聯合使用“新四聯”藥物治療，能夠進一步降低HFrEF患者全因死亡、心血管死亡和因心衰住院的風險，延長無事件生存期。盡管我們應用新四聯治療HFrEF的例數較少，但也明顯看到新四聯的療效優于新三聯。β受體阻滯劑及MRA在新四聯及新三聯中均已存在，區別于新三聯的新四聯藥物主要是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）這兩種藥物，因此，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）這兩種藥物在射血分數低下心力衰竭治療中起著十分關鍵的作用。

沙庫巴曲纈沙坦是首個ARNI類藥物，也是其代表藥物，它是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑（NEPI）沙庫巴曲兩種成分以1∶1摩爾比例結合而成的鹽復合物，同時具有ARB和NEPI的作用，可以同時拮抗血管緊張素受體和腦啡肽酶，其作用優于單用ARB或腦啡肽酶抑制劑。這種新型神經內分泌抑制劑具有雙重阻斷作用，可以通過同時抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶起到利鈉利尿、舒張血管以及預防和逆轉心肌重構的作用，減輕心臟負荷，明顯改善患者癥狀與預后。ARNI在治療收縮功能低下的心力衰竭方面具有肯定的療效。2017年，美國心臟病學會/美國心臟協會指南中推薦，ACEI/ARB/血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）聯合β受體阻滯劑（部分患者使用MRA），可降低慢性HFrEF患者發病率與死亡率，對于慢性有癥狀的HFrEF（NYHAⅡ或Ⅲ級）且對ACEI/ARB耐受的患者，使用ARNI代替ACEI/ARB，可進一步降低其發病率與死亡率（I，B-R）。2018年，中國心力衰竭診斷和治療指南中提出，對于HFrEF患者，推薦使用ACEI（I，A）或ARB（I，A）或ARNI（I，B），可聯合β受體阻滯劑（部分患者聯合MRA），以降低心力衰竭的發病率和死亡率。對于NYHAⅡ-Ⅲ級、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進一步降低心力衰竭的發病率及死亡率（I，B）[3-4,7]。一般來講，長期HFrEF患者或多或少都會有腎臟功能損傷。基于心腎綜合征病理生理機制，心腎綜合征患者心力衰竭得到控制后，腎功能亦會有不同程度的緩解，故從病理生理機制上預計該藥物可能會有腎臟保護作用，國內外多項研究[5-7]也支持沙庫巴曲纈沙坦不僅能夠改善心臟功能，而且對腎臟功能也具有保護作用。

糖尿病是心力衰竭的重要合并癥之一，可導致心力衰竭的病情進展并影響其預后。大規模流行病學研究表明，有癥狀的心力衰竭患者中，2型糖尿病的患病率約為12%-49%。據報道，在所有因心力衰竭住院的患者中，高達40%的患者合并2型糖尿病。糖尿病一直被認為是心力衰竭患者發病率和死亡率增加的獨立預測因子。傳統口服降糖藥在心力衰竭患者中應用受限，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）的出現很好地解決了這個問題。近期研究發現，SGLT2i不僅可用于降低心力衰竭合并糖尿病患者的血糖水平，還可以延緩其心力衰竭的進展[4,7-8]。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）是一類新型口服降糖藥物，通過抑制近端腎小管的SGLT2，減少腎小管對葡萄糖的重吸收、增加尿液中葡萄糖的排泄而發揮降糖作用。除降糖以外，SGLT2i還能減輕體重、降低血壓、降低血尿酸、減少尿蛋白排泄以及降低心血管事件風險并改善腎臟轉歸等[7-8]。SGLT2i的滲透性利尿和排鈉作用，可直接減少血容量、降低血壓，繼而減少心室前、后負荷，改善心衰癥狀、保護心功能，但SGLT2i所致的滲透性利尿與傳統利尿劑存在根本不同。充血性心力衰竭患者水腫明顯，SGLT2i可減少組織間液容量，不會引起代償性交感神經激活，能夠限制血管收縮反應，改善血容量。此外，SGLT2i不會引起電解質紊亂、高尿酸血癥或腎血流動力學不良反應。這些區別可能是SGLT2i和傳統利尿劑對心血管作用差異的原因。除了對血容量的影響外，SGLT2i還可以改善內皮功能和主動脈硬化指數，并通過激活電壓門控鉀離子通道和蛋白激酶G誘導血管舒張，減輕心臟負荷[4,7]。有研究顯示，SGLT2i可下調近端小管Na+/H+交換器（NHE3）活性，促進Na+排出，恢復體內Na+平衡，改善心衰[7-8]。糖尿病患者近端小管SGLT2表達上調，腎小管重吸收葡萄糖/Na+增加，使到達致密斑的Na+濃度下降，低Na+的進入，可減少強效的血管收縮劑腺苷的釋放，從而使入球動脈擴張，引起腎小球囊內壓升高和高濾過。SGLT2i阻斷葡萄糖/Na+在近端小管重吸收，提高到達致密斑的Na+濃度，恢復被抑制的管-球反饋，促進入球小動脈收縮，降低腎小球囊內壓及減輕高濾過，發揮腎臟保護作用[4,8]。近些年來，在2型糖尿病、HFrEF以及慢性腎臟病患者（包括不伴2型糖尿病患者）中開展的相關研究提示，SGLT2i可帶來顯著的腎臟保護作用?；诔浞值难C醫學證據，SGLT2i通常安全性和耐受性良好，且具有腎臟保護、利尿和降低高鉀血癥的作用，有利于β受體阻滯劑和RAAS抑制劑的起始、耐受和持久使用。建議臨床盡早啟動SGLT2i，以迅速改善心衰患者的臨床結局和生活質量。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑（SGLT2i）已經被推薦為治療心力衰竭的新四聯藥物之一[4,8]。2021ESC指南推薦ACEI/ARNI、β受體阻滯劑、MRA、SGLT2i的“新四聯”療法作為HFrEF的基礎治療[4,8-9]。值得指出的是，從預防到治療，SGLT2i是唯一可覆蓋心衰全程管理的藥物，ACC新版指南將SGLT2i推向心衰治療新高度——SGLT2i成為首個跨全射血分數的新指南推薦級別最高的藥物[4,7-9]。

由于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）這兩種藥物都具有心臟及腎臟保護作用，因此有益于提高HFrEF患者生活質量，改善HFrEF患者預后。本研究表明，自從應用新四聯藥物治療射血分數低下心力衰竭后，患者臨床相關指標，如心率、體質量（kg）、24h尿量（ml）、服用利尿劑劑量（mg/d）都有了明顯的改善，心功能參數如LVEF、LVEDd、NT-proBNP及6分鐘步行試驗也得到了明顯改善，腎臟功能指標如血清尿素氮及Scr同樣得到改善。應用新四聯藥物治療射血分數低下的心力衰竭，并結合相關文獻，筆者有如下體會：所有無禁忌證的HFrEF患者（有或無糖尿病）應盡快使用這四類藥物，并逐步滴定至目標劑量。在逐步滴定過程中要注意，必須在患者耐受的范圍內及時遞增藥物劑量[尤其是ARNI（或ACEI/ARB）和BB]，一般建議在4周內遞增至目標劑量或最大耐受劑量。此外，在治療過程中要重視血壓、腎功能、電解質的監測，出現藥物不耐受的情況時須及時調整方案。