西妥昔單抗聯合XELOX方案治療晚期結腸癌患者的療效及對其血清NLR、TSGF和TRlM72的影響

廖盛歡,毛英,易雙,蔡思敏,袁云（江西省新余北湖醫院,江西 新余 338000）

結腸癌是我國常見消化道腫瘤疾病，其發病與飲食、遺傳息息相關，高脂肪、高動物蛋白與低纖維飲食都會增加結腸癌的發病幾率；此外，家族性息肉病、遺傳性非息肉結腸癌的錯配基因攜帶者也會增加結腸癌的患病風險[1]。早期的結腸癌常以排便習慣的改變與糞便形狀的變化為主，后來可轉變為定位不準確的持續隱痛，中晚期結腸癌則表現為貧血或者腸梗阻等。目前針對結腸癌的化療方案以XELOX最為常見，該方案具有較好的臨床療效，但是其毒副作用也較為明顯，包括抑制淋巴細胞與骨髓細胞造成三系減少，增加結腸癌患者其他疾病的患病風險[2]。西妥昔單抗是一種靶向治療藥物，可以與正常細胞和多種癌細胞表面的表皮生長因子（EGF）受體特異性結合，并競爭性阻斷EGF和其他配體（如TGF-α）的結合，從而阻斷細胞內信號轉導途徑、抑制癌細胞的增殖、誘導癌細胞的凋亡、減緩腫瘤生長[3]。相較于常規化療藥物，靶向藥物具有毒副作用小、效果好及明顯延長結腸癌患者生存期的優勢，因此在各種癌癥的治療中得到了廣泛的應用。本研究利用西妥昔單抗聯合XELOX方案治療晚期結腸癌患者，觀察其臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 通過便利抽樣法連續選取入院時間在2022年1月-2022年11月之間的晚期結腸癌患者75例為研究對象，納入標準：①經結腸鏡和病理切片檢查證實為結直腸癌，臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期，影像學檢查證實存在復發、轉移；②Karnofsky評分（KPS）＞60分，預計生存期不低于3個月；③年齡＞18周歲；④無化療禁忌證；⑤符合倫理學標準，并獲得結腸癌患者及家屬的知情同意，簽署知情同意書。排除標準：①有早期結直腸癌手術史；②伴有心、肺、腦、肝、腎等關鍵臟器功能異常者；③有其他部位原發惡性腫瘤或活動性感染者；④合并精神疾病、智力異常、認知異常等無法正常溝通交流者。應用隨機數字表法分為研究組（n=38，西妥昔單抗聯合XELOX方案治療）和對照組（n=37，XELOX方案治療），兩組結腸癌患者治療前年齡、性別、癌胚抗原（CEA）、TNM分期、病灶最大直徑差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組結腸癌患者基線資料比較

1.2方法 對照組結腸癌患者均采用XELOX方案治療，第1天應用奧沙利鉑130mg/m2；第1-14天應用卡培他濱片1000mg/m2，2次/d；治療14d后休息7d，21d為1個療程，共治療3個療程。研究組在對照組基礎上給予西妥昔單抗治療，每次先使用抗組胺藥物對過敏反應與輸液反應予以預防后再給予西妥昔單抗，初始劑量400mg/m2，靜脈滴注2h；之后每周給予維持劑量250mg/m2，靜脈滴注1h，直至病情進展或副作用難以耐受或因經濟原因而停用，化療時常規給予鹽酸昂丹司瓊靜脈點滴預防嘔吐。

1.3觀察指標 ①化療3個周期后，根據《實體瘤療效評價標準（RECIST）指南1.1版》評價比較兩組治療有效率。療效評價標準：完全緩解（CR）即靶病灶消失；部分緩解（PR）即基線靶病灶直徑之和減少＞30%；病情穩定（SD）即基線靶病灶直徑之和減少20%-30%；病情進展（PD）即基線靶病灶直徑之和減少＜20%或有新病灶出現；治療有效率采用客觀緩解率（ORR）表示，ORR=CR率+PR率，疾病控制率（DCR）=CR率+PR率+SD率。②兩組化療前、化療1個療程、2個療程和3個療程均取空腹肘靜脈血4mL，以3500r/min離心5min，收集血清，置于-20℃冰箱快速冷凍備用，行批量檢測。采用羅氏公司Cobas6000自動生化分析儀及其公司配套試劑盒、質控品、標準品進行血清中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比值（NLR）、腫瘤特異性生長因子（TSGF）和三重基序家族蛋白（TRIM72）水平檢測，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。③統計治療期間化療毒副反應發生情況，包括白細胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎、消化道反應、轉氨酶水平異常、手足綜合征、脫發、神經毒性。

2 結果

2.1兩組近期療效比較 化療3個療程時，研究組客觀緩解率為73.68%，高于對照組的51.35%（P＜0.05）；研究組3個療程時疾病控制率相較對照組差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組結腸癌患者客觀緩解率比較

2.2兩組化療前后NLR、TSGF和TRIM72水平比較 兩組化療前NLR、TSGF和TRIM72水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組化療1個療程之后，TRIM72水平相較化療前升高（P＜0.05）；兩組化療2個療程時，TRIM72水平高于化療1個療程，且化療3個療程時高于化療2個療程（P＜0.05）；研究組化療3個療程時NLR、TSGF低于對照組，TRIM72水平高于對照組（P＜0.05）；兩組間NLR、TSGF化療1個療程、2個療程時比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組結腸癌患者NLR、TSGF、TRIM72水平各療程變化比較

2.3兩組毒副作用發生率比較 化療3個療程時，研究組白細胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎、消化道反應、轉氨酶水平異常、手足綜合征、脫發、神經毒性發生率與對照組比較，無統計學差異（P＞0.05），見表4。

表4 兩組結腸癌患者毒副作用發生率比較

3 討論

對于晚期結腸癌患者來說，受癌癥的直徑、侵襲范圍過大等因素影響，手術難度大大增加，加上病灶轉移和癌癥晚期導致的結腸癌患者抵抗力、手術耐受能力大大下降，手術的風險成倍增加[4]。目前藥物化療往往作為晚期結腸癌的首選，對于有條件進行結腸癌根治術的結腸癌患者，藥物化療也能降低結腸癌根治術后局部復發風險。奧沙利鉑屬于鉑類抗腫瘤藥物，奧沙利鉑具有明顯的抑制DNA合成作用，可抑制腫瘤細胞的增殖，從而發揮治療癌癥的特性[5]?？ㄅ嗨麨I屬于5-氟尿嘧啶（5-FU）的前體藥物，可以競爭性抑制dUMP轉變為脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP），使胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，從而抑制了DNA的合成，促進腫瘤細胞凋亡。奧沙利鉑+卡培他濱一起使用能起協同作用，該方案是目前治療晚期結直腸癌的一線化療方案，但療效仍不甚理想，在治療過程中還會抑制淋巴干細胞、骨髓分化，降低結腸癌患者的免疫力，增加患者感染、出血風險，影響患者生存質量[6]。

靶向藥物能夠特異性結合癌癥或者腫瘤的基因表達的位點，通過減少原癌基因的表達實現抑制腫瘤或癌癥細胞生長的目的。表皮生長因子受體EGFR是腫瘤生長的關鍵靶點，西妥昔單抗作為表皮生長因子特異性抑制劑，能夠特異性抑制腫瘤的生長。西妥昔單抗在單獨使用及與其他藥物聯合使用時都能發揮其療效，該藥是針對人表皮生長因子受體的一種單克隆抗體，能競爭性抑制表皮生長因子及其相關受體，從而阻止其磷酸化獲得活性，切斷胞內信息傳導通路，控制癌細胞增殖來發揮其效果。本研究發現，研究組經過3個療程的化療之后，結腸癌患者客觀緩解率均有所升高，秋玉珍[7]等人指出西妥昔單抗聯合XELOX化療方案治療晚期結腸癌能進一步提升近期化療效果，本研究結果與其結果一致。此外，研究組與對照組的化療毒副作用比較，差異無統計學意義，說明西妥昔單抗聯合XELOX化療方案不會增加常規XELOX化療方案的毒副作用，余峰彬[8]等人的研究發現西妥昔單抗聯合XELOX方案可提高結腸癌術后肝轉移患者臨床療效及改善功能狀態，且并未增加不良反應，本研究結果與其一致。

在近期研究中發現，TRIM72基因的敲除會使非小細胞肺癌轉移能力大大增強，肝癌細胞的體外轉移同樣與TRIM72基因的敲除有一定關系；有研究表明血清TRIM72在結腸癌中水平降低，可能是結腸癌診斷和預后的潛在生物標志物[9]。TSGF能反映周邊毛細血管、惡性腫瘤發生惡性增殖的情況，隨腫瘤形成、生長，轉移至外周血液，當結腸癌患者予以靶向聯合化療治療時，TSGF水平得到明顯改善。靶向聯合化療治療可以有效降低結腸癌患者血清中TSGF水平，相較于常規化療手段，對于改善患者預后水平效果顯著。相關研究[10]表明，當患者淋巴細胞減少時，其血液處于高凝狀態，其血液中的血小板數量與紅細胞異質性都會增加，NLR水平也進一步降低。本研究發現，雖然XELOX方案也能在3個療程之后降低結腸癌患者血清NLR、TSGF水平（P＜0.05），但是在第三個療程結束后，在XELOX方案上增加西妥昔單抗相較常規XELOX方案更能降低結腸癌患者NLR、TSGF水平，而TRIM72水平在3個療程之后，西妥昔單抗聯用XELOX相較常規XELOX方案提升更多（P＜0.05），鐘麗萍[11]等人也發現西妥昔單抗的應用能顯著改善患者NLR水平，本研究與其結果一致。

綜上所述，西妥昔單抗聯合XELOX化療能給結腸癌患者帶來更好的療效，同時抑制患者腫瘤增殖，增加患者體內抑癌基因表達，同時不會產生更多不良反應。