基于聚類分析中藥治療橋本甲狀腺炎的用藥規律

曾奕斐 權櫻潔 馮丹丹 陳宏志 李靜蔚

(1 山東中醫藥大學,濟南,250014; 2 山東中醫藥大學附屬醫院,濟南,250014)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto Thyroiditis,HT)是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性炎癥性自身免疫性疾病,屬于慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。本病特征為具有生發中心的彌漫性淋巴細胞浸潤、纖維化、實質萎縮和一些甲狀腺濾泡細胞的嗜酸性改變[1]。甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin Antibody,TgAb)和甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid Peroxidase Antibody,TPO-Ab)是其標志性抗體。最新流行病學調查顯示,人群中TPO-Ab陽性者占10.19%,TgAb陽性者占9.7%,總發病率為1%～2%,且男女比例為1∶5～1∶10,30～50歲的女性多發[2]。近年來,由于生活條件改善及環境污染等因素,本病發病率逐年升高,但其西醫發病機制尚未十分明確,古代中醫文獻中將發生于甲狀腺的疾病統稱為“癭”,《說文解字》注曰:“癭、頸瘤也?！薄傲?腫也。從疒,留聲?！币鉃椴±硇援a物如瘀血、痰飲、濁氣等停留于頸前以致贅生瘤體[3]。

HT臨床主要表現為甲狀腺腺體破壞所致的全身性表現,最終多演變為甲狀腺功能減退。中醫辨證辨病認為,本病隨病情變化,臨床辨證可為3型:早期為陰虛火旺型,主要表現為煩躁易怒、咽干口苦、多食善饑、舌紅,脈弦數;中期為肝郁氣滯型,主要表現為情志不暢、脘腹滿悶、胸脅脹痛、舌淡紅,脈弦,可伴有頸前腫大;后期為脾腎陽虛型,多表現為畏寒肢冷、倦怠乏力、舌胖、脈沉或弱。一般分別對應臨床甲亢期、甲功正常期、甲減期[4]。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 以“橋本氏甲狀腺炎”“橋本甲狀腺炎”“自身免疫性甲狀腺疾病”為主題詞,分別用國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine Database,CBM)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)、Pubmed數據庫進行檢索。檢索時限為建庫至2021年04月31日。以CNKI為例,具體檢索式為:(“橋本氏甲狀腺炎”OR“橋本甲狀腺炎”OR“自身免疫性甲狀腺疾病”)AND(“中藥”OR“中醫藥”)。以上數據庫獨立檢索完成后,利用NoteExpress軟件對文獻進行初步查重、標注、整理分類,交叉核對結果,如有意見不一者,通過第三方討論解決,再由各研究者完成所涉及方藥具體信息的手工提取。

1.2 文獻篩選標準

1.2.1 納入標準 文獻中應有較為明確的HT診斷標準,主要參照2008年中華醫學會內分泌學分會編寫的《中國甲狀腺疾病診治指南》,且文獻中所涉及中藥復方的理法方藥較為詳盡,具有較明確的療效評價指標,中藥名稱及其劑量完整。

1.2.2 排除標準 文獻中未提及明確HT診斷依據;動物實驗;僅理論探討或科普類文獻;非內服中藥湯劑治療;中藥劑型為丸、散、膏劑等;藥物為中成藥;無詳盡藥物組成及劑量的文獻;同一處方發表2篇及以上的文獻,納入資料最完善的1篇;辨證分型、用藥處方類似的文獻,僅選用資料最完整的1篇。

1.3 數據庫建立及數據的處理 利用Excel對文獻資料進行提取,分別建立文獻方劑信息表及中藥相關信息表。文獻方劑信息表包括文獻名稱、發表時間、第一作者、文獻研究類型、方藥名稱、藥物組成、辨證分型、治則治法;中藥信息表包括藥物名稱、藥物類別、藥性、藥味、歸經等。由2位研究者分別完成,再進行二次核對。依據新世紀(第4版)《中藥學》(鐘贛生主編)對文獻涉及的中藥別名、異名進行規范,如“仙靈脾”規范為“淫羊藿”等。對多種藥物合寫者拆解,如“青陳皮”規范為“青皮”“陳皮”。對于藥物產地以及藥物炮制前后若藥效無明顯差異者則僅保留原名,如“淮山藥”“懷山藥”規范為“山藥”,“法半夏”“制半夏”規范為半夏等。

1.4 數據分析 利用SPSS 23.0統計軟件對所納入文獻包含的中藥和方劑進行統計分析。對所有中藥和方劑進行頻數分析,對其中高頻藥物(≥10次)進行聚類分析,探究HT的中醫中藥臨床用藥規律。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 依據上述檢索式,各大數據庫共檢索文獻767篇,其CNKI 443篇、CSPD 102篇、CCD 45篇、CBM 127篇、Pubmed 50篇,利用NoteExpress文獻管理軟件查重比對,并通過閱讀文獻題目、摘要以及原文內容進行人工篩選,剔除符合排除標準的文獻,最終共納入有效文獻129篇,其中CNKI 108篇,CSPD 5篇,CBM 16篇,共涉及方劑123首(其中自擬方77首),涉及中藥144味,總頻數1 395次。

2.2 藥物頻數統計分析 以新世紀(第4版)《中藥學》(鐘贛生主編)為主要參考,剔除本書中未記載的藥物,如八月札、腫節風、石楠藤、婆婆針、桑胡、文竹、水紅花子等藥物,共11味,總頻數42次。得到最終統計為133味中藥,總頻次1 353次。

利用SPSS 23.0統計軟件進行頻次統計,得出其中高頻藥物(頻次≥10次)為38味,累計頻次1 090次,總貢獻率為80.6%。使用頻率最高的前6味中藥分別為夏枯草(93次,6.9%)、黃芪(77次,5.7%)、浙貝母(65次,4.8%)、白術(6次1,4.5%)、茯苓(57次,4.2%)、柴胡(52次,3.8%)。見表1。

表1 高頻藥物情況(≥10次)

2.3 方劑頻次統計分析 所納入文獻中,篩除無原方記載者,余囊括123首中藥方,其中77首為各醫家及學者自擬經驗方,46首為經典方劑,包括陽和湯(7次,5.6%),當歸六黃湯(6次,4.9%),右歸丸(3次,2.4%),二仙湯(3次,2.4%),此外還有逍遙散、小柴胡湯等。見表2。

表2 經典方劑使用情況(頻次≥2次)

2.4 藥物類別統計分析 納入的129篇文獻中,共涉及《中藥學》中藥物16大類,32小類。依據藥物累計頻次統計分析得出,本病補虛藥使用最多,共涉及36味中藥,累計頻次510次,其中又以補氣藥和補陽藥涉及藥物種類及頻率更高,分別為補氣藥12味,累計頻次293次,補陽藥13味,累計頻次78次;其次為清熱藥,出現藥味24次,累計頻次265次,其中又以清熱瀉火藥總累計頻次最高(293次,21.7%),而清熱解毒藥藥味最多(12味)。此外化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥累計頻次也較高,分別為118次、113次。見表3～4。

表3 藥類頻次情況

表4 藥物使用情況

2.5 藥味性味歸經統計分析 文獻所涉及的133味中藥中,從其所屬性味的統計結果看,性溫者占首要地位,共52味,占總頻次的40%,其中性微溫者11味;其次為性寒者,為47味(35.3%),其中微寒16味;性味平者26味;性涼者4味;性熱者4味,其中大熱2味。其次,藥味的分布情況為:苦味藥68味(微苦者9味);甘味藥57味(微甘者1味);辛味藥54味(微辛者1味);咸味藥20味;酸味藥9味;澀味藥4味;淡味藥4味。歸經分布情況為:肝經75味;脾經53味;腎經52味;肺經55味;心經32味;胃經32味;膽經11味;大腸經8味;膀胱經8味;小腸經3味;三焦經3味。

2.6 高頻藥物聚類分析 得到8對高頻藥對組合,以及高頻聚類方4組。見表5～6。

表5 高頻聚類藥對情況

表6 高頻聚類方情況

3 討論

3.1 藥物頻次 在本研究所納入的129篇文獻中,共涉及144味中藥,藥味相對較多,說明本病的臨床用藥較為廣泛,且各臨床證型的用藥可能存在較明顯差異。通過藥物頻次統計分析發現,其高頻藥物相對較為集中,總以疏肝散結、溫補脾腎為主要原則。頻率最高的前5位藥物分別為夏枯草、黃芪、浙貝母、白術、茯苓。其中,夏枯草的貢獻率達6.9%,其藥性辛、苦、寒,歸肝、膽經,初載于《神農本草經》,“味苦,辛、寒,主寒熱瘰疬鼠瘺頭創,破癥散癭結氣,腳腫濕痹輕身。一名夕句,一名乃東。生川谷”。具有清肝瀉火、散結消腫、明目之功效,可治療目赤腫痛、頭痛眩暈、乳癰、乳癖、癭瘤、瘰疬等[5]。其現代藥理研究表明,夏枯草主要有效成分為三萜類,其中齊墩果酸和熊果酸具有調節自身免疫以及抗氧化作用,其次,夏枯草多糖可以通過增加巨噬細胞和脾細胞的活性,調節機體免疫[6]。此外,夏枯草還具有消炎、抗病毒活性,抗炎、調節免疫,以及抗癌、降糖、降壓、降血脂等多種藥理作用[7]。浙貝母為清熱化痰、散結消癰良藥,除此之外,還有抗炎抗菌、抗腫瘤的藥物作用[8],與夏枯草配伍時,可增強其軟堅散結作用,為臨床治療癭瘤常用配伍組合。

黃芪性微溫,為補氣之佳品,臨床上多用于氣虛衰弱者,HT在發展過程中,因病情遷延日久,耗陰傷氣,致脾腎虧虛,治宜益氣養陰、溫補脾腎[7],黃芪當為組方首選。其次,現代藥理學研究顯示,黃芪多糖可增加淋巴細胞的活性及白細胞的數量,有效增強人體免疫,提高人體能量代謝[9]。其另一重要成分黃酮類化合物可與自由基競爭性結合,從而發揮抗氧化作用[10],參與人體免疫,提高機體自身免疫能力。

茯苓利水滲濕,寧心健脾,《神農本草經》中稱之為治療“心脾不足、水飲四泛”要藥[11]。HT后期多因情志不舒,痰凝于頸前,治應溫陽健脾,消痰散結。研究表明,茯苓具有抗炎、調節免疫抗氧化等作用,其中茯苓多糖主要通過參與腸道黏膜免疫系統以及清除自由基,達到調節機體免疫和抗氧化作用,從而在一定程度上影響機體免疫功能[12]。《醫宗必讀》認為,“脾為生痰之源,治痰不理脾胃,非其治也”,認為痰凝者當從脾論治。而茯苓與白術配伍時,可增強茯苓健脾祛濕化痰之功[13],脾健則痰祛,具有良好治療效果。

3.2 方劑 在文獻中涉及77首醫家自擬方中,總以疏肝理氣解郁,化痰散結消癭為治則,用藥規律與總頻次統計分析結果一致,主要以理氣藥、補氣藥、清熱藥等為藥物組成。

在46首經典方劑中,陽和湯使用頻率最高,用于HT后期,脾腎虧虛、陽虛寒凝者,也可兼見肝郁氣滯痰凝等證[14]。“寒者溫之、虛者補之”,在本病后期久病耗損陽氣,加之痰瘀、血凝等發病因素,致使陽虛寒凝,因而遵循中醫中藥辨證論治原則,以扶正為本,陽和湯重用熟地黃為君,滋陰填精,鹿角膠溫腎助陽,合用肉桂、干姜等藥共奏溫補之效,在實際臨床辨證用藥中,療效顯著[15]。其次,當歸六黃湯使用頻率也較高,為金元四大家之一李杲所創名方,首載于《蘭室秘藏》?！兜は姆āけI汗》中贊其“東垣有方,用當歸六黃湯……治汗之神劑”[16]。HT早期甲亢期多為陰虛火旺證,臨床治療時在西藥抗甲狀腺藥物基礎上加用當歸六黃湯加減,可提高療效且降低不良反應的發生率[4]。有研究表明,當歸六黃湯可恢復HT患者Th1和Th2間維持的免疫平衡狀態,從而調節免疫狀態,達到治療目的[17]。

除此之外,在HT發展后期多辨證為脾腎陽虛型,即甲減期或亞臨床甲減期患者,文獻中各醫家除陽和湯外還喜用右歸丸及二仙湯加減,而肝郁脾虛型HT患者,擅疏肝解郁的逍遙散、小柴胡湯等使用頻率較高。張介賓認為腎為“命門為元氣之根,為水火之宅”“五臟之陽氣非此不能發”,即腎為陽氣之本,可溫煦周身,右歸丸以熟地黃、山藥、山茱萸為重,符合HT脾腎陽虛證滋陰補腎助陽的治療原則[18]。二仙湯為張伯訥教授所擬經方,功為溫補脾腎,填精養血[19],與右歸丸比較,二仙湯初擬為治療更年期綜合征,更重調攝沖任,用于治療HT時,以理氣調肝為治標,補腎助陽為本,效果較顯著[20]。而逍遙散、小柴胡湯總以疏肝理氣為原則,臨證加減,標本兼治,在HT各期,特別是肝氣瘀滯者,臨床效果顯著。此外,文獻報道中,本病的臨床治療還用到黃芪建中湯、六君子湯、生脈散等經典方劑,總體治則不除外疏肝解郁、溫補脾腎,與HT的中醫臨床辨證分型相符。

3.3 藥類 在藥物類別的整理統計分析中,補虛藥貢獻率最高,其中,補氣藥使用頻率最高,其余類補虛藥,使用率高低依次為補陽藥、補血藥、補陰藥。除補虛藥外,清熱藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、理氣藥使用頻率也很高。關于HT的發病,中醫認為,“夫癭瘤者,多由喜怒不節,憂思過度而成斯疾焉”,即主要責之于情志不暢,肝氣瘀滯于內,久郁化火,灼津成痰,痰氣阻滯,凝于頸前,繼而發為本病[21],治之應疏肝理氣、清熱散結,隨疾病緩慢進展,耗陰傷氣,陰損及陽,至疾病后期多辨證為脾腎陽虛,以腎陽虛癥多見,治宜溫腎助陽,益氣養陰[22]。即本病前期多用疏肝理氣、清熱化痰中藥,而后期病情遷延,在肝郁痰凝的基本病機基礎上,多加用補虛藥,重在溫補脾腎以治本[23]。在藥類分布規律中,除中醫辨證基礎外,現代藥理學研究表明,中藥學教材中提及的97味清熱解毒類藥物中,57味中藥已有文獻報道有抗菌作用,且中藥抑菌譜較抗生素更為廣泛,耐藥性發生率更低,具有良好研究及應用前景[24-25]。其次,現代研究表明,補益類、清熱解毒類、化痰散結類中藥均可通過激活人體免疫系統,達到調節人體免疫以及抗腫瘤的藥物作用[26],常見代表性藥物包括黃芪、白花蛇舌草、丹參、天南星、瓜蔞等。

3.4 性味歸經 在對全部藥物的性味歸經統計中發現,本病溫藥使用頻率最高,其中又以黃芪、白術、當歸、川芎等藥貢獻率最高。從中醫病因病機看,HT的發病以肝郁痰凝為根本,貫穿疾病進展全過程,《黃帝內經·素問·逆調論》認為“腎者水臟,主津液”,津液分布與肺、脾、腎三臟密切相關,正如《金貴要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》言:“病痰飲者,當以溫藥和之。”[27]治痰應擇溫補之品,根據其本虛部位,具體選用溫補之藥,溫煦陽氣,水飲得溫而行,痰飲自祛。李杲善用甘溫者補中益氣,溫中健脾[28]。性寒者使用頻率也很高,寒者重在清熱,多用于HT早期肝郁痰凝實證為主者,用以清熱化痰,散結消腫。辛味藥辛開苦降,既通又補,兼以理氣補氣,調暢氣機,使肝氣得疏,溫化寒痰水飲,與本病基本病機相符[29]。

3.5 聚類 通過對頻次大于等于10次的高頻中藥進行聚類分析,得到的8對高頻藥對中,功效以疏肝散結、補氣健脾為主,兼清熱化痰、補益肝腎、溫陽利水。因而可以認為,HT的總體中醫病機應為情志不舒,肝郁氣滯,脾失健運,痰濕內生,郁而化熱,或日久脾腎虧虛,運化無力,陽氣虛衰。這與《濟生方·癭瘤論治》中本病“多由喜怒不節,憂思過度,而成斯疾焉”相一致[30]。故本病治則應為疏肝解郁,化痰散結,病久者應補益肝腎。各醫家在臨床治療本病時基本遵循本治療原則,如林蘭教授將本病分為肝郁脾虛型和脾腎陽虛型,治療上以參苓白術散合四逆散加減以疏肝理氣,健脾化痰,通絡消癭治療肝郁脾虛證;八味腎氣丸合二仙湯加減以溫補脾腎治療脾腎陽虛證[31]。許芝銀教授結合多年臨床治療經驗,將本病分為3個證型:一為肝郁蘊熱型,治應疏肝理氣、佐以活血,方用丹梔逍遙散合柴胡疏肝散加減;二為痰瘀互結型,宜破瘀化痰,方用逍遙散合二陳湯;三為脾腎陽虛型,宜益氣溫陽,方用陽和湯[32]。張蘭教授根據病程不同,認為本病在臨床上主要分為3個證型,即肝氣郁結型,宜疏肝理氣、清熱瀉火,方選柴胡疏肝散加減;肝郁脾虛型,宜疏肝健脾、理氣化痰、軟堅散結,方選逍遙散加減;脾腎陽虛型,宜溫補脾腎、化痰軟堅散結,方選真武湯或實脾飲加減[33]。

本病早期臨床辨證多為肝郁氣滯痰凝,辨證組方時夏枯草、浙貝母使用頻率最高,夏枯草清肝泄火、散結消腫,藥理學研究表明,其可明顯降低本病患者Th17細胞水平及血清自身抗體滴度,改善甲狀腺功能[34],配合玄參、牡蠣,重在清瀉肝火、化痰散結,臨床療效顯著[35]?；诒静「斡魵鉁幕静C,及郁常兼痰、氣、血等共同致病的特點,臨床用藥時疏肝理氣藥物的頻率也很高,如柴胡、香附、芍藥,輔以半夏、陳皮、瓜蔞、丹參等藥物[36],多方辨證論治,兼治諸證,療效更加顯著。其次,肝郁氣滯痰凝日久,病情遷延,病位由肝傳變入脾腎,脾虛運化無力,腎虛精髓空虛,脾腎陽虛諸證可見[37]。“腎為先天之本,脾為后天之本”,故溫腎助陽、補脾益氣為本病后期根本治則,王旭教授對此提出“益火補土法”,采用溫養命門之火以補益脾土的治法,常用方劑為右歸丸、二仙湯以及陽和湯等[38]。臨床組方用藥時,應注重補益脾腎,兼以理氣化痰散結,常用中藥為黃芪、黨參、茯苓等健脾益氣,山藥、山茱萸、熟地黃等補腎填精[39]。

同時,由于本病并無中醫相關記載,現代醫家在治療本病時多依據理論及經驗自擬方劑,或以經典方為基礎加減藥味。統計分析可見,自擬方(77首)占全部方劑(123首)的62.6%,因而對全部藥物進行聚類分析所得高頻藥味以及8對高頻藥對與高頻經典方劑并不完全吻合,側面說明現代醫家在治療本病時,已形成一套較為完善的臨床用藥體系,使得聚類分析結果更具臨床意義,這正是目前中醫藥對本病治療的經驗及研究成果。

4 結論

通過大量文獻的數據統計分析得知,結合西醫學本病的疾病特點,HT的發展過程可分為不同證型和分期,總體為以肝郁氣滯證為主,兼有痰凝、血瘀等證,日久陽氣虛衰,傷及脾腎,為脾腎陽虛證。各分期及證型臨床用藥各有原則,但總治法均為疏肝解郁散結,或兼以理氣化痰,或兼以活血化瘀,或兼以溫陽利水、補益脾腎。中藥使用以補益藥頻率最高,補氣藥如黃芪、黨參等尤甚,其次為清熱藥、化痰藥、活血藥、理氣藥等。藥物性味中,性溫者使用頻率最高;苦味藥使用最多,味甘者及味辛者次之;歸肝經的藥物最多,這與本病起于情志不舒所致肝郁的基本病機相一致。

本研究通過運用聚類分析等多種統計學方法,討論分析了文獻中關于中藥復方用于治療HT的臨床用藥規律,進而運用數據分析得出相應聚類藥對組合及復方組合,為HT的中醫藥診療提供經驗及依據。

利益沖突聲明:無。