anti-FⅩa對服用利伐沙班抗凝的NVAF患者出血事件的預測價值

彭飛飛 蔣亞萍

[摘要]?目的?探討抗活化因子Ⅹ活性試驗（anti-FⅩ?activity?assay，anti-FⅩa）對服用利伐沙班抗凝的非瓣膜性心房顫動（non-valvular?atrial?fibrillation，NVAF）患者出血事件的預測價值。方法?選取2020年1月至2022年1月臺州市第一人民醫院收治的190例服用利伐沙班抗凝的NVAF患者，根據患者年齡將其分為<65歲組（40例）、65～75歲組（52例）和>75歲組（98例）。以發色底物法進行anti-FⅩa檢測，測定利伐沙班的血藥濃度。采用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）分析anti-FⅩa對出血事件的預測效能，采用Kaplan-Meier法進行生存分析。結果?隨著年齡的增加，患者利伐沙班峰值和谷值濃度及出血事件發生率均逐漸升高（P<0.05）。發生出血事件患者的峰值和谷值濃度均顯著高于未發生出血事件患者（P<0.05）。峰值濃度對總體人群、65～75歲組、>75歲組患者出血事件預測的臨界值分別為186.43ng/ml、201.18ng/ml和212.63ng/ml時，敏感度分別為81.62%、81.82%和91.89%；谷值濃度的預測臨界值分別為34.36ng/ml、36.72ng/ml和38.42ng/ml時，敏感度分別為83.67%、90.91%和94.59%，但特異性均較低。以38.42ng/ml為谷值濃度的臨界值，隨訪90d時谷值濃度高于臨界值的患者出血事件風險大于低于臨界值的患者，且出血事件隨時間延長呈加重趨勢（P<0.05）。結論?高齡和發生出血事件患者的利伐沙班峰值和谷值濃度均升高，而谷值濃度的升高可預測90d內出血事件發生風險。

[關鍵詞]?抗活化因子Ⅹ活性試驗；利伐沙班；非瓣膜性心房顫動；缺血性腦卒中；出血事件

[中圖分類號]?R541??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.006

Predictive?value?of?anti-FⅩa?for?bleeding?events?in?patients?with?NVAF?taking?rivaroxaban?anticoagulation

PENG?Feifei1，?JIANG?Yaping2

1.Department?of?Neurology，?Taizhou?First?Peoples?Hospital，?Taizhou?318020，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Laboratory，?Taizhou?First?Peoples?Hospital，?Taizhou?318020，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?predictive?value?of?anti-FⅩ?activity?assay?（anti-FⅩa）?for?bleeding?events?in?patients?with?non-valvular?atrial?fibrillation?（NVAF）?taking?rivaroxaban?anticoagulation.?Methods?A?total?of?190?NVAF?patients?taking?rivaroxaban?anticoagulant?treated?in?Taizhou?First?Peoples?Hospital?from?January?2020?to?January?2022?were?selected?and?divided?into??75?years?old?group?（98?cases）?according?to?their?age.??The?serum?concentration?of?rivaroxaban?was?determined?by?anti-FⅩa?assay?using?chromogenic?substrate?method.?The?predictive?efficacy?of?anti-FⅩa?on?bleeding?events?was?analyzed?by?receiver?operating?characteristic?（ROC）?curve，?and?survival?analysis?was?performed?by?Kaplan-Meier?method.?Results?With?the?increase?of?age，?the?peak?and?valley?concentrations?of?rivaroxaban?and?the?incidence?of?bleeding?events?were?gradually?increased?（P<0.05）.?The?peak?and?valley?concentrations?in?patients?with?bleeding?events?were?significantly?higher?than?those?in?patients?without?bleeding?events?（P<0.05）.?The?critical?values?of?peak?concentration?for?predicting?bleeding?events?in?the?general?population，?65-75?years?old?group?and?>?75?years?old?group?were?186.43ng/ml，?201.18ng/ml?and?212.63ng/ml，?and?the?sensitivities?were?81.62%，?81.82%?and?91.89%，?respectively.?While?the?critical?values?of?valley?concentration?were?34.36ng/ml，?36.72ng/ml?and?38.42ng/ml，?the?sensitivities?were?83.67%，?90.91%?and?94.59%，?respectively，?but?the?specificities?were?all?low.?Taking?38.42ng/ml?as?the?critical?value?of?the?valley?concentration，?the?risk?of?bleeding?events?in?the?patients?above?the?critical?value?was?greater?than?that?in?the?patients?below?the?critical?value?at?90?days?of?follow-up，?and?the?bleeding?events?showed?an?aggravating?trend?with?the?extension?of?time?（P<0.05）.?Conclusion?The?peak?and?valley?concentrations?of?rivaroxaban?increased?in?the?elderly?and?patients?with?bleeding?events，?and?the?increase?of?the?valley?concentration?can?predict?the?risk?of?bleeding?events?within?90?days.

[Key?words]?Anti-FⅩ?activity?assay;?Rivaroxaban;?Non-valvular?atrial?fibrillation;?Ischemic?stroke;?Bleeding?event

心房顫動（atrial?fibrillation，AF）是常見的持續性心律失常，發病后血液易呈高凝狀態，增加缺血性并發癥的發生風險[1]。與健康人群相比，非瓣膜性心房顫動（non-valvular?atrial?fibrillation，NVAF）患者缺血性腦卒中（ischemic?stroke，IS）的風險增加5倍，且卒中面積更大，病死率更高[2-3]。因此，預防IS是AF治療的主要目標之一。利伐沙班是一種非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥（non-vitamin?K?antagonist?oral?anticoagulant，NOAC），可抑制凝血因子Ⅹa而緩解血液促凝狀態，降低IS的發生率[4]。研究顯示，90%的AF患者需抗凝治療，但實際接受抗凝藥物治療者僅14%，其原因主要與臨床工作者忌憚抗凝藥物的出血并發癥有關[5]。因此，服用利伐沙班時監測患者的血藥濃度，識別出血風險意義重大?？够罨蜃英钚栽囼灒╝nti-FⅩ?activity?assay，anti-FⅩa）可定量檢測血藥濃度>30ng/ml的利伐沙班，且可通過監測峰值和谷值濃度來預測體內抗凝活性和出血風險，以促進安全有效用藥，但利伐沙班血藥濃度監測尚無確切的臨界值[6]。本研究探討anti-FⅩa對服用利伐沙班抗凝的NVAF患者出血事件的預測價值。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2020年1月至2022年1月臺州市第一人民醫院收治的190例NVAF患者。納入標準：①經心電圖確診，診斷符合《心房顫動基層診療指南（2019年）》[7]標準；②CHA2DS2-VASc積分法評估存在栓塞風險，男性≥2分，女性≥3分；③使用利伐沙班作為唯一抗凝藥；④年齡<90歲。排除標準：①機械人工瓣膜或中重度二尖瓣狹窄者；②左心房血栓形成、肥厚性梗阻性心肌病及活動性感染性心內膜炎者；③同時使用細胞色素P450?3A4酶、質子泵抑制劑、β受體阻滯劑等存在藥物相互作用者；④肝功能異常和肌酐清除率<30ml/min者；⑤合并嚴重消化道潰瘍、出血性疾病或惡性腫瘤者。根據患者年齡將其分為<65歲組（40例）、65～75歲組（52例）和>75歲組（98例）。本研究經臺州市第一人民醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：2020-KY036-01）。

1.2??利伐沙班服用方法

檢測患者的肌酐清除率，≥50ml/min者，利伐沙班（批準文號：國藥準字J20180075，生產單位：拜耳醫藥保健有限公司，規格：10mg）20mg/次，1次/d；30～49ml/min者，利伐沙班15mg/次，1次/d，與餐食同用。

1.3??anti-FⅩa檢測方法

口服利伐沙班后的第5天，在給藥后第4小時（獲得血藥峰值濃度）和給藥后第24小時（獲得血藥谷值濃度）采集患者靜脈血，枸緣酸鈉抗凝血漿，18℃下3000轉/min離心15min，取乏血小板血漿，采用全自動凝血分析儀（北京九強生物技術股份有限公司，型號MDC7500）和經利伐沙班標準血漿校準后的抗Ⅹa測定試劑盒（長沙明德生物科技有限公司）以發色底物法進行anti-FⅩa檢測，并測定利伐沙班的血藥濃度。

1.4??出血事件判斷

隨訪90d。出血事件判斷：紅細胞比容降低≥10%或血紅蛋白降低≥30g/L，臨床可見出血，如顱內出血、鼻出血、牙齦出血、鏡下血尿、肉眼血尿、嘔血、皮下出血。

1.5??統計學方法

使用SPSS?25.0統計學軟件對數據進行分析處理。計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；采用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）分析anti-FⅩa對出血事件的預測效能，計算曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）及其95%可信區間；采用Kaplan-Meier法進行生存分析并行log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??三組患者的血漿藥物濃度和出血事件比較

隨著年齡的增加，患者的利伐沙班峰值和谷值濃度及出血事件發生率均逐漸升高，均為>75歲組高于65～75歲組高于<65歲組（P<0.05），見表1。

2.2??未發生與發生出血事件患者的血藥濃度比較

發生出血事件患者的峰值和谷值濃度均顯著高于未發生出血事件患者（P<0.05），見表2。

2.3??血藥濃度對出血事件的預測效能

峰值濃度對總體人群、65～75歲組、>75歲組患者出血事件預測的臨界值分別為186.43ng/ml、201.18ng/ml和212.63ng/ml時，敏感度分別為81.62%、81.82%和91.89%；谷值濃度預測的臨界值分別為34.36ng/ml、36.72ng/ml和38.42ng/ml時，敏感度分別為83.67%、90.91%和94.59%，但特異性均較低，見表3。

2.4??生存曲線分析

由于峰值濃度186.43ng/ml、201.18ng/ml及谷值濃度34.36ng/ml、36.72ng/ml的預測特異性均<60%，因此選取212.63ng/ml作為峰值濃度的臨界值，高于臨界值的患者出血事件在隨訪30d、60d和90d時與低于臨界值的患者比較差異均無統計學意義（P>0.05）；以38.42ng/ml作為谷值濃度的臨界值，高于臨界值的患者出血事件在隨訪30d、60d時與低于臨界值的患者比較差異均無統計學意義（P>0.05），但在隨訪90d時出血事件大于低于臨界值的患者，且出血事件隨時間延長呈加重趨勢（P<0.05），見圖1。

3??討論

IS是導致AF患者死亡的主要原因之一，積極抗凝治療可有效預防IS的發生[8-9]。研究指出，NVAF患者在抗凝藥物的選擇上，NOAC優先于華法林[10]。利伐沙班屬于NOAC，可通過抑制凝血因子Ⅹa的活性降低血小板聚集，減少血栓形成。但臨床常因使用劑量不足而導致抗凝效果不佳，原因在于其存在出血風險，一旦發生出血事件，臨床上尚缺乏特異性逆轉劑[11-12]。

研究發現，以發色底物法為原理使用經利伐沙班校準后的anti-FⅩa測定結果與利伐沙班的血藥濃度呈線性相關，可敏感反映峰值和谷值濃度，并可準確預測利伐沙班的體內活性，有助于評估抗凝效果并預測出血風險[13]。本研究顯示，隨著年齡的增加，患者利伐沙班峰值和谷值濃度及出血事件發生率均升高，提示年齡因素可影響利伐沙班的體內暴露量。利伐沙班主要通過肝臟代謝、腎臟排泄，隨著年齡增長，患者肝腎功能衰退，機體對利伐沙班的清除能力下降，導致血漿藥物濃度增加，藥物暴露量升高，最終使出血風險升高[14-15]。因此，建議老年人可根據并發癥適量減量服用。ROC曲線分析顯示，峰值濃度對總體人群、65～75歲組、>75歲組出血事件預測的臨界值分別為186.43ng/ml、201.18ng/ml和212.63ng/ml時，敏感度分別為81.62%、81.82%和91.89%；谷值濃度預測的臨界值分別為34.36ng/ml、36.72ng/ml和38.42ng/ml時，敏感度分別為83.67%、90.91%和94.59%，但特異性均較低。表明血藥濃度對出血事件的預測效能和敏感度較高，且隨著年齡增長，預測效能和敏感度均隨之增加，但峰值和谷值濃度預測出血事件的特異性均較低，可能與血藥濃度離散度較大有關[16]。

生存分析顯示，利伐沙班峰值濃度無法準確識別90d隨訪期內的出血風險，谷值濃度>38.42ng/ml的患者在90d內的出血風險明顯增加，且出血事件隨時間延長呈增加趨勢，與蘇斌等[17]報道相吻合。提示谷值濃度的升高更能反映整體止血能力的減弱，對出血事件有重要的預測價值。原因是谷值濃度增加反映機體清除藥物能力減弱或服用藥物劑量過多而導致蓄積，存在過度抗凝現象，且隨著時間的延長，蓄積現象逐步加重，這將增加患者的出血風險；而峰值濃度無法有效預測出血風險的原因可能與血藥達峰時高水平的藥物濃度掩蓋了藥物蓄積及峰值濃度數據離散度較大有關。

綜上，高齡和發生出血事件患者利伐沙班的峰值和谷值濃度均升高，谷值濃度升高可預測90d內出血事件發生風險。

[參考文獻][1] 羅立，?黃素蘭，?代彤宇，?等.?非瓣膜性心房顫動患者發生缺血性腦卒中風險列線圖預測模型的構建和評價[J].?心肺血管病雜志，?2021，?40（4）：?309–314.

[5] 謝煌烈，?韓鵬宇，?鄭朝陽，?等.?單中心非瓣膜性心房顫動患者抗栓現狀分析及建議[J].?中國全科醫學，?2021，?24（14）：?1758–1763.