減重藥物的研究進展

梁 棟,劉乙君,劉艷芳,王 彥

肥胖是脂肪組織過多引起的慢性代謝性疾病,需長期治療和隨訪。隨著經(jīng)濟全球化飛速發(fā)展,肥胖在全球呈流行趨勢,已成為一個不容忽視的社會及公共衛(wèi)生問題。最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,我國成人超重/肥胖率已達到50.7%[1],其發(fā)病率和增長速度均居世界首位[2]。預(yù)測到2030年,中國成人超重/肥胖患病率將達到65.3%[3],對民眾健康構(gòu)成嚴重威脅。肥胖的治療主要包括生活方式干預(yù)、藥物治療和手術(shù)治療,診療目的由以體質(zhì)指數(shù)(BMI)為中心逐漸過渡到以并發(fā)癥為中心,需結(jié)合人體測量學(xué)指標及并發(fā)癥對肥胖進行分級和管理。2016美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)/美國內(nèi)分泌協(xié)會(ACE)肥胖管理指南建議[4],對于無并發(fā)癥的肥胖病人,生活方式干預(yù)失敗后應(yīng)考慮藥物治療,對于有并發(fā)癥者在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上可同時開始藥物治療,可見藥物治療對于減重不可或缺。本研究總結(jié)已上市和正處于研發(fā)階段的減重藥物,梳理了其作用機制和研發(fā)思路。

1 傳統(tǒng)減重藥物分類

肥胖的發(fā)病機制復(fù)雜。其中,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在調(diào)節(jié)人體食欲和能量代謝平衡中發(fā)揮著重要作用,主要通過血中多種激素和神經(jīng)肽作用于大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官發(fā)揮生理效應(yīng)[5]。目前,減重藥物主要分為3類:一是非中樞性減重藥物,以奧利司他為代表,屬于特異性胃和胰脂肪酶抑制劑,是我國唯一獲批用于減重的口服藥物,其通過抑制三酰甘油分解以減少脂肪吸收從而達到減重作用,并可顯著抑制體重反彈[6]。西替司他是另一種新型脂肪酶抑制劑,與奧利司他相比,減少攝入脂肪的吸收作用相近,但胃腸道副作用發(fā)生率降低30%[7-8],已于2013年在日本上市;二是中樞性減重藥物,主要包括擬兒茶酚胺類制劑和5-羥色胺(5-HT)受體激動劑。擬兒茶酚胺類制劑刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素而發(fā)揮抑制食欲和增加飽腹感的作用,代表藥物為鹽酸芬特明和安非他酮,復(fù)方制劑有芬特明/托吡酯和納曲酮/安非他酮,哌醋甲酯是一種新型去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑,目前處于Ⅲ期臨床試驗。5-HT受體激動劑的代表藥物是氯卡色林,對情緒化暴食所致的肥胖更有效[9],但因潛在致癌風(fēng)險于2020年在美國撤市。特索芬辛是一種新型非選擇性5-HT攝取抑制劑,可增加飽腹感、脂肪氧化和夜間能量消耗[10],目前正在進行一項為期24周的Ⅲ期臨床試驗。還有一些中樞性減重藥物,包括安非他明、甲基苯丙胺、苯丙醇胺、芬氟拉明/右芬氟拉明、西布曲明、利莫那班等,已因其嚴重不良反應(yīng)撤市;三是兼具減重作用的降糖藥物,包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體(GLP-1R)激動劑、二甲雙胍等。GLP-1可作用于下丘腦、邊緣/獎賞系統(tǒng)和皮質(zhì)抑制食欲[11],并減緩胃排空而發(fā)揮減重作用。利拉魯肽3.0 mg和司美格魯肽2.4 mg均獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于減重,口服的GLP-1受體激動劑(GLPR-NPA)也正在進行Ⅲ期臨床試驗。

2 新型減重藥物研發(fā)進展

2.1 基于腸促胰素的減重藥物 目前,基于腸促胰素的多重激動劑,如GLP-1受體激動劑與葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體激動劑、胰高血糖素受體(GCGR)激動劑的雙藥或三藥聯(lián)用等新藥相繼進入減重的臨床研究階段。長效葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(GIPR)/GLP-1R雙重激動劑主要以禮來的替爾泊肽(LY3298176)為代表。Ⅲ期臨床試驗(SURMOUNT-1)顯示,肥胖病人每周1次皮下注射5 mg、10 mg或15 mg替爾泊肽,持續(xù)72周后體重分別下降15.0%、19.5%和20.9%[12]。替爾泊肽還能夠顯著降低肝臟脂肪含量、內(nèi)臟脂肪組織和腹部皮下脂肪組織[13]。動物實驗表明,替爾泊肽有效減少了大鼠對高熱量、高脂肪食物的攝入,但并未減少碳水化合物的攝入量,其減重機制仍有待進一步研究[14]。GLP-1R/GCGR雙重激動劑以信達生物制藥的Mazdutide(IBI362)和阿斯利康的Cotadutide為代表。在我國超重或肥胖病人中開展多次給藥劑量遞增的Ⅰb期臨床研究顯示,以9 mg Mazdutide連續(xù)給藥12周后,病人體重較基線下降11.7%[15]。Cotadutide已完成Ⅱb期臨床試驗,具有減重、降糖和改善非酒精性脂肪性肝炎等多重代謝獲益[16]。LY3437943(GGG)是一種GIPR/GCGR/GLP-1R三重激動劑,與替爾泊肽相比,對2型糖尿病病人降糖效果相似,但體重減輕更明顯[17]。

2.2 基于新靶點的減重藥物 近年來,新的減重藥物正在陸續(xù)研發(fā),甚或已經(jīng)進入臨床試驗階段。其主要靶點集中于瘦素、黑皮質(zhì)素-4、胰淀素、胃饑餓素、酪酪肽(PYY)等,有望為肥胖治療帶來新的曙光。

2.2.1 瘦素 瘦素的缺失會導(dǎo)致嚴重的代謝紊亂,包括過度吞噬、脂肪營養(yǎng)不良和下丘腦閉經(jīng)。美曲普汀(metreleptin)用于治療先天性瘦素缺乏[18]和神經(jīng)內(nèi)分泌厭食癥[19]。雖然補充瘦素對先天性瘦素缺乏癥病人有效,但對于常見的多基因肥胖,瘦素幾乎沒有獨立降低體重的能力,這使得該藥物作用局限[20]。因此,瘦素與其他藥物的聯(lián)合成為治療新靶點,與單用藥相比,瘦素-普蘭林肽聯(lián)合治療時超重病人體重減輕幅度更大[21]。另外,瘦素與艾塞那肽(exendin 4)或重組人成纖維細胞生長因子-21(FGF21)聯(lián)合使用后,減重效果也較前明顯改善[22]。此外,植物來源的小分子如Celastrol[23]和aferinA[24]已被證明可以通過改善瘦素敏感性來降低體重。

2.2.2 黑皮質(zhì)素-4 由于激活大腦MC4受體可誘導(dǎo)飽腹感,因此,MC4受體是公認的肥胖治療靶點。目前,已研發(fā)出多種MC4受體激動劑,并被證明可以減少實驗性動物的體重和食物攝入量[25]。由于MC4受體激動劑交叉刺激結(jié)構(gòu)相關(guān)的MC1、MC3和MC5受體、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)來提高血壓和心率,故MC4受體激動劑包括LY2112688、MC4-NN-0453、MK-0493(Merck)、AZD2820經(jīng)臨床試驗后停用。塞美拉肽在臨床試驗中未顯示出嚴重不良反應(yīng),且不影響心率和血壓[26],于2020年11月由FDA用于治療阿黑皮素原(POMC)、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素1(PCSK1)或瘦素受體(LEPR)缺乏癥的肥胖病人。

2.2.3 胰淀素 胰淀素是一種與胰島素共同分泌的肽,可以抑制餐后血糖升高,減緩胃排空,增加飽腹感,同時減少熱量攝入[27]。胰淀素類似物普蘭林肽,被批準作為治療1型糖尿病和2型糖尿病藥物,并有一定的減重效果,其對減少食物攝入量和體重的影響并不局限于葡萄糖代謝受損的病人[28]。胰淀素-降鈣素受體激動劑(DACRAs)[29-30]已被證明可在肥胖動物模型中誘導(dǎo)體重減輕。此外,長效胰島淀粉樣多肽類似物cagrilintide已成功完成Ⅰb期試驗,并且在后續(xù)研究中與司美格魯肽聯(lián)合使用,可能會增強長期療效[31]。

2.2.4 胃饑餓素 胃饑餓素是由胃底的x/a樣細胞(人類的P/D1細胞)分泌的肽激素,作用于下丘腦以促進食物攝入[32],并通過抑制胰島素分泌來促進肥胖和提高血糖[33]。胃饑餓素是唯一增加饑餓感并有效激活驅(qū)動食欲的下丘腦刺鼠相關(guān)蛋白(AGRP)神經(jīng)元的循環(huán)信號[34]。拮抗胃饑餓素或降低其血液濃度可發(fā)揮降低體重的效果,CYT009-GhrQb可發(fā)揮類似作用,目前已進入Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗,但結(jié)果顯示對體重或食物攝入量沒有影響[35]。

2.2.5 PYY PYY是神經(jīng)肽酪氨酸家族成員,由腸道L細胞以PYY1-36的形式與GLP-1共同分泌,活性形式為PYY3-36。研究顯示,PYY3-36可減少嚙齒類動物和人類的食物攝入量和體重[36]。幾種長效PYY3-36類似物(NN9748和NNC0165-1875)已經(jīng)完成了治療肥胖的Ⅰ期試驗,NNC0165-1875與司美格魯肽聯(lián)合應(yīng)用正在Ⅱ期研究中進行評估。此外,禮來也宣布了一項使用PYY類似物治療2型糖尿病的Ⅰ期試驗。

2.2.6 其他靶點 線粒體解偶聯(lián)劑會降低三磷酸腺苷(ATP)合成與代謝效率[35],BAM15是一種新型的線粒體特異性質(zhì)子細胞解偶聯(lián)劑,能增加能量消耗和營養(yǎng)代謝,減少體脂肪量,而不改變食物攝入量、體重等[37],但有關(guān)BAM15治療肥胖及其相關(guān)合并癥的安全性仍有待確定。巨噬細胞抑制性細胞因子1(MIC1,也稱為GDF15)是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族267中的一個成員,GDF15被證實通過抑制食欲調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和體重[38],諾和諾德的GDF15(LA-GFD15)和禮來的LY-3463251等正在進行Ⅰ期試驗。西地那非是一種磷酸二酯酶(PDE)5型抑制劑,被批準用于治療勃起功能障礙[39]。西地那非可能通過誘導(dǎo)白色脂肪組織褐變,增加年輕超重成人[40]的能量消耗和降低血壓。一項正在進行的Ⅱ期、24周的隨機對照試驗?zāi)壳霸u估了2種固定劑量的亮氨酸和西地那非組合(NS-0300)的減重效果。

3 小 結(jié)

肥胖治療以生活方式干預(yù)為基礎(chǔ),但鑒于生活方式干預(yù)的依從性差、代謝手術(shù)可能帶來的并發(fā)癥,以及減重后體重反彈等問題,減重藥物的研發(fā)更令人期待。肥胖病因和發(fā)病機制復(fù)雜,雖然新型減重藥物的研發(fā)和上市正在如火如荼的進行中,但還需要更多的相關(guān)研究以評估其獲益風(fēng)險比和潛在的不良反應(yīng)。