CCLG-ALL2008(高危組)方案治療兒童混合表型急性白血病的療效及安全性分析

袁小靜 徐春杰 王曉玲

混合表型急性白血病(MPAL)屬于罕見的一類白血病,病情復雜,原始細胞缺乏明確的向某一單系分化的證據,導致臨床預后明顯差于其他類型白血病[1-2]。兒童白血病協作組(CCLG-ALL)2008方案是由CCLG-ALL參照國外治療方案,并結合國內相關治療經驗制定的中國兒童急性白血病治療方案,該方案中將兒童分為標危、中危、高危三組,分別予以不同治療手段[3]。鑒于此,本研究旨在分析CCLG-ALL2008(高危組)方案治療兒童MPAL的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2014年7月至2016年7月收治的16例MPAL患兒臨床資料,其中男性10例,女性6例;年齡4～13歲,平均年齡(8.96±1.12)歲;流式細胞儀檢查:6例T/M型,8例B/M型,2例T/B型;細胞形態學檢查:7例急性淋巴細胞白血病,4例急性髓細胞白血病,4例MPAL,1例無法分類:分子生物學檢查:3例MLL基因重排,2例BCR/ABL1基因陽性,2例EV11基因陽性,9例陰性;CD19陽性情況:11例陽性,5例陰性;細胞遺傳學檢查:10例染色體核型異常,6例無異常。納入標準:所有入選患兒均經細胞形態學、分子生物學、細胞遺傳學及臨床表現綜合確診;患兒家屬知情同意。排除標準:中途轉至其他醫院治療;隨訪失聯;自動放棄治療。

1.2 方法

所有患兒均接受CCLG-ALL2008(高危組)方案化療:先以潑尼松誘導治療7 d,第8 d時進行外周血常規檢測+手工分類。隨即行VDLD聯合方案化療,靜滴長春地辛3 mg/m2化療,用藥時間為d1、8、15、21;靜滴柔紅霉素30 mg/m2,用藥時間為d1、8、15;靜滴培門冬酶2500 U/m2,用藥時間為d2、16;靜滴地塞米松6 mg/m2,用藥時間d1～21,之后1周減停。在誘導緩解治療第15、33 d時進行骨髓常規、微小殘留病(MRD)檢測,之后強化治療、鞏固治療等參照《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第四次修訂)》[4]進行,其中BCR-ABL1融合基因患兒于誘導緩解15 d時加用伊馬替尼口服,每日260 mg/m2。此外,建議所有患兒完全緩解期接受異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)治療,但僅有8例患兒最終接受allo-HSCT治療。

1.3 觀察指標

(1)早期療效評估:記錄所有患兒潑尼松試驗反應情況、MRD情況、形態學評估情況及完全緩解(CR)情況。(2)實際治療情況:記錄所有患兒最終治療情況及5年無事件生存期(EFS)。(3)不良反應:記錄化療期間不良反應發生情況,分為1～5級,對應輕度、中度、重度、危及生命及不良反應相關死亡。

1.4 隨訪情況

隨訪最后1例患兒截至2021年5月,期間如放棄治療、死亡則放棄隨訪,生存期計算至末次隨訪日期。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 早期療效評估

潑尼松試驗反應情況:16例患兒均接受CCLG-ALL2008(高危組)方案化療,第8天外周血常規評估時,11例潑尼松試驗反應良好(外周血幼稚細胞絕對值<1.0×109/L),5例潑尼松試驗反應差(外周血幼稚細胞絕對值≥1.0×109/L);誘導緩解治療第15天:骨髓形態學評估:7例幼稚細胞<5%,5例幼稚細胞在5%～25%,4例幼稚細胞>10%;MRD情況:4例MRD<1%,7例MRD處于1%～10%,5例MRD>10%;誘導緩解治療第33天:骨髓形態學評估:14例幼稚細胞<5%,1例幼稚細胞5%～25%,1例幼稚細胞>25%;MRD情況:6例MRD<0.01%,7例MRD處于0.01%～1%,3例MRD>1%;CR情況:誘導緩解治療33 d后CR率為87.50%(14/16),誘導緩解治療后2例放棄治療,6例繼續化療,8例接受allo-HSCT治療。

2.2 實際治療情況

16例患兒中2例放棄治療,1例死亡,1例失訪,死亡患兒為誘導化療期間重癥感染死亡;16例患兒中排除2例放棄治療,剩余14例患兒5年EFS率為(60.14±5.41)%;其中6例繼續化療的患兒5年EFS率為(32.41±4.12)%,8例接受allo-HSCT的患兒5年EFS率為(87.87±5.43)%,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 不良反應

16例患兒治療期間10例出現3～4級嚴重不良反應,主要包括血液學毒性、血流感染、氣胸、侵襲性真菌病、感染相關不全性腸梗阻,嚴重不良反應發生率為68.75%(11/16);1例發生5級不良反應,在誘導緩解治療期間因感染性休克、呼吸衰竭死亡,治療相關死亡率為6.25%(1/16)。

3 討論

急性白血病發病機制復雜,臨床認為是由生物因素、遺傳因素、物理因素等多種因素共同作用下促使骨髓中發育的細胞DNA錯亂所致,該狀態下血細胞生產紊亂,致使異常細胞大量聚集,并對機體正常造血功能進行抑制,從而誘發貧血、出血等一系列癥狀[5-6]。而MPAL屬于罕見白血病,其特征為原始細胞表達至少存在兩種細胞系,以至于臨床無法將其定性歸類,故在治療時對于選取淋系、髓系或兩者兼顧的化療方案存在較大爭議。

CCLG-ALL2008方案為臨床治療兒童急性白血病的常用方案,可分為標危、中危及高危三種不同分級治療方案,本研究中考慮MPAL病情復雜程度高,且符合高危方案入組標準,故對16例患兒予以高危方案治療[7]。本研究結果顯示,誘導緩解治療33 d后CR率為87.50%(14/16),誘導緩解治療后2例放棄治療,6例繼續化療,8例接受allo-HSCT治療;排除2例放棄治療,剩余14例患兒5年EFS率為(60.14±5.41)%。提示CCLG-ALL2008(高危組)方案治療MPAL可取得較高誘導緩解率,且患兒5年EFS率尚可。其原因為CCLG-ALL2008(高危組)方案誘導緩解治療采用VDLD聯合方案,其中長春地辛為細胞周期特異性抗腫瘤藥物,可阻止細胞內微管蛋白聚合,抑制增殖細胞有絲分裂中紡錘體形成,從而促使細胞分裂終止,以發揮抗腫瘤作用;柔紅霉素為蒽環類抗腫瘤藥物,能直接抑制細胞核酸合成過程,并結合DNA,干擾DNA合成及依賴DNA的RNA合成反應,從而起到抗腫瘤目的;培門冬酶能選擇性耗竭血漿內門冬酰胺,從而影響白血病細胞蛋白質合成,以滅殺白血病細胞;地塞米松則屬于糖皮質激素,可刺激骨髓造血功能,并減輕化療不良反應;多藥聯用使用則有助于控制MPAL病情,減少白血病細胞生成,從而整體預后[8]。但化療藥物毒性較強,加之兒童群體肝腎功能發育尚未完善、耐受性差,使得化療期間嚴重不良反應發生率較高,且出現1例不良反應相關性死亡,臨床治療時需加以重視。本研究結果顯示,8例接受allo-HSCT患兒5年EFS率高于6例繼續化療患兒,提示誘導緩解治療后再行allo-HSCT治療效果更佳。allo-HSCT主要是將供者骨髓或外周血內造血干細胞移植入非同卵孿生的異體患者體內,以加快造血及免疫重建,從根本上治愈白血病,獲得長期生存[9-10]。但該項治療風險高、花費大,且對供者骨髓匹配要求較高,使得臨床應用受限[11]。因此,對于誘導緩解治療后allo-HSCT治療的具體療效還有待開展更高證據等級的研究證實。

綜上所述,CCLG-ALL2008(高危組)方案治療兒童MPAL可取得較高誘導緩解率,5年EFS率尚可,但該方案整體不良反應較為嚴重,臨床需加以重視,且誘導緩解治療后行allo-HSCT治療可提高5年EFS率。