抗生素類藥物臨床應用現狀及作用機制分析

張健，徐海華

（1.薊州區人民醫院感染管理部，天津 301900；2.薊州區中醫醫院內一科，天津 301900）

抗生素的研發最早來源于1929 年，而青霉素可有效地控制因革蘭陽性菌誘發的感染現象[1]。而在1943 年，鏈霉素被得以發現，并在結核分枝桿菌引發的結核病中廣泛應用，于此時期，抗生素的研發進入黃金階段[2]。臨床通過分析細菌與真菌代謝產物間進行修飾的過程，從而開發出了一系列的抗生素[3，4]。然而，近年隨著抗生素在臨床的濫用，導致細菌的耐藥性逐漸增加[5]。受病原體多重耐藥性與超級細菌出現的影響，臨床急需抗菌活性更強，且可克服耐藥菌的新型抗生素[6]。為此，本文對抗生素的研發進程、抗菌機制等層面作一綜述。

1 應用現狀

1.1 抗生素的應用發展史

“共生”指的是自然界內各種各樣的生物體之間相互依賴，互幫互助的情形，但還存在較多的生物在相遇時即開始競爭的情況，此種情況被稱作“拮抗”。“拮抗”指的是一個生物形成某種物質以殺滅另外一類的生物，以此獲得競爭的生理情形，此種情況在微生物之間較為常見，而抗生素則是依據“拮抗”原理制作而成的抗菌藥物[7]。19 世紀70 年代，微生物學發展篇章初步開展，臨床工作者互相競爭，逐漸探究出存于微生物之間的拮抗現象。最初，臨床發現細菌的形成總是被真菌阻礙，之后探究出于芽孢桿菌的存在下，炭疽芽孢桿菌的繁殖遭受抑制的結果。19 世紀80～90 年代，微生物學的研究發展到鼎盛時期，雖然此時期的論文不斷涌現，但抗生素的發展進程卻仍處于較慢階段。在1928 年，英國相關工作者發現，被葡萄球菌意外污染的霉菌菌株被殺滅，然后經深層次的研究，最終從霉菌培養物過濾液中獲得抗細菌物質，即青霉素。在之后較長的時間內，青霉素被批量生產，從而使得在戰爭內被感染的傷患得以被有效救治。

1.2 抗生素的基本類型與獲取途徑

金霉素是美國學家在1948 年獲得的第一個廣譜性抗生素，氯霉素在之后的一段時間內被發現，從此以后，土霉素、制霉菌素等逐漸被發現，從而使得多種細菌性病癥得以有效治療，促使人類的壽命得以有效延長。于此時期，抗生素的臨床研究有了目的性，而工業化生產亦于同期開啟，大批的抗生素制造產業被構建起來。抗生素研究的不斷進步使得現代醫學進展至高潮時期的步伐不斷加快[8]。在6-氨基青霉烷酸合成過后，研究者們放緩了從微生物中尋求抗生素的途徑，逐步轉變到人工生產半合成抗生素的道路。

1.3 抗生素的各類用途

伴隨臨床對于抗生素研究的不斷深入，同樣使得作用對象持續增加，如抗腫瘤、抗原蟲等作用在人、畜與農業的抗生素全部出現于廣發居民群眾的視野內。19 世紀，臨床有關工作者用篩選新抗生素的程序，篩選出低分子酶抑制劑。低分子酶抑制劑的發現促使微生物合成的生物活性物質得到進一步的發展，如居民以酵母菌釀果酒、做面包；我國南方地區較為繁復多樣的腌制品均需以益生霉菌發酵；而醬油、味精則由谷氨酸棒狀桿菌發酵而成等。

2 抗生素的作用機制

2.1 抑制細菌細胞壁的合成

抗生素的抗菌作用機制主要是通過干擾細胞重要的生化過程，從而對細胞的生長與分裂產生抑制，最終達到殺滅病原菌的效果[9]。細胞壁的主要成分為粘肽，其是由短肽相連而成的網狀構造。革蘭陽性菌的粘肽層，厚且緊密，而革蘭陰性菌的粘肽層，薄而疏松。臨床多種抗生素均能夠影響細菌細胞壁的粘肽生物形成，繼而損壞細菌細胞壁的合成過程，如磷霉素、萬古霉素作用于細胞壁粘肽形成的早期，而β-內酰胺類多作用在細胞壁粘肽層晚期，該類抗菌藥物使得細菌難以形成細胞壁，最終達到殺滅病菌的效能。大多數現存的抗生素均是由天然產物內提煉而得，對于細胞存有多向、復雜性功能，并且通常具備多個分子靶點[10]。除少數情況，此類化合物通過和靶酶相互結合，阻礙其活性而顯現抗菌性。而此類靶酶一同作用于細菌細胞壁的合成、重塑，以加快細胞的生長與分裂[11]。

2.2 影響菌體蛋白質的形成、干擾細菌細胞膜的通透性

影響菌體蛋白質的形成：阻礙蛋白質形成的抗生素靶點為核糖體，核糖體是由諸多不同的核糖體DNA 組合而成，故抗生素可通過阻止DNA 形成以此對拓撲異構酶構成影響[12，13]。阻礙蛋白質形成的抗生素有氯霉素、紅霉素、四環素等，其中四環素作用于30S 亞基，氯霉素、紅霉素作用于50S 亞基。干擾細菌細胞膜的通透性：作用于細菌細胞膜的抗生素有多黏菌素與多烯類、咪唑類。多黏菌素通過與膜內磷脂進行有效結合，促使細胞膜分裂，從而使得細胞之中的重要物質外漏，繼而造成細菌死亡。多烯類與細胞膜表層上的麥角固醇相互結合，進而增加細胞膜通透性。而咪唑類多則為阻礙真菌細胞膜之中固醇類的生物形成，繼而影響細胞膜的完整性，從而發揮殺菌的效果的藥物。

2.3 影響葉酸、核酸代謝

影響葉酸代謝：磺胺類、乙胺丁醇等影響葉酸代謝，如甲氧芐胺嘧啶通過阻斷細菌二氫葉酸合成與二氫葉酸還原酶，繼而使得細菌葉酸形成遭受抑制，導致細菌難以獲得嘌呤以形成核酸，最終殺滅細菌。影響核酸代謝：喹諾酮類藥物作用于DNA螺旋酶，干擾DNA 復制，利福平、呋喃妥因阻滯DNA 與RNA 合成。不同的微生物對于不同的抗生素敏感性各不相同，因此抗生素存在一定范圍的作用對象，此種范圍被稱作抗生素的抗菌譜。有些抗生素可同時對革蘭陰性菌與革蘭陽性菌共同作用，但亦有一些抗生素僅對一部分細菌發揮功效。在進行治療時，需嚴格依據抗生素的抗菌譜與藥用特性進行治療，嚴格控制使用劑量與時間，以此達到最為優良的效果，從而保障患者的身心健康。

3 各類抗生素的優缺點

3.1 喹諾酮類抗生素

喹諾酮類抗生素為新型的全合成抗生素，迄今為止，其已發展到四代，但常用于臨床治療的為第三代。左氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、環丙沙星等均為喹諾酮類藥物，此類抗生素細胞組織的穿透能力處于較高水平，組織之中的濃度較血藥濃度高，而細胞內的濃度在細胞外濃度之上[14]。第三、四代的藥物相比第二代增強了對厭氧菌、革蘭陽性菌、支原體等抗菌活性，且其還具有口服效果良好、抗菌譜較為廣泛、過敏反應少等優勢[15]。但喹諾酮類藥物的毒副作用較為嚴重，加之該類藥物因在動物實驗內發現潛在致畸作用與影響幼年動物關節發育等缺點，故孕婦與兒童不適用。另因近年該類藥品在臨床使用較為廣泛，促使某些細菌對此藥物的耐藥性發展較快，故需限制此類藥物在臨床的使用頻率。

3.2 β-內酰胺類抗生素

β-內酰胺類抗生素是應用較為廣泛的抗生素，例如青霉素、頭孢霉素等均屬于此類[16，17]。β-內酰胺類抗生素優點較為明顯，通常被用于臨床治療各類有細菌感染造成的疾病，β-內酰胺類抗生素的結構較為簡單，核心部分為一個內酰胺的結構，存在多個能夠取代的取代基。作為第一個被發現的抗生素，青霉素在臨床運用較為常見，可口服，可注射，且抗菌譜十分廣泛，屬廣譜抗生素，但在使用前需進行皮試，以防過敏反應發生。頭孢菌素作用強，效率高，但對體質較弱者極易發生休克等過敏反應。該類抗生素對革蘭陽性菌以及革蘭陰性菌均具有強效的抗菌功能，β-內酰胺類抗生素僅需通過阻礙細菌肽聚糖的形成，即可抑制細菌細胞壁的形成，從而促使細菌裂解死亡，繼而達到殺菌目的，是臨床最為值得期待的廣譜高效抗生素之一[18]。

3.3 大環內酯類抗生素

大環內酯類抗生素是把大環內酯當成核心結構的一類抗生素，存在堿性、親脂性等特點，其屬窄譜抗生素，對革蘭陽性菌與支原體均存在優良的抑制功效，主要從鏈霉菌內提取而得。相較于紅霉素，此類抗生素菌譜未明顯擴大，但其存在藥代動力學改變情況，且副作用明顯減少[19]。羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等在細菌細胞中的濃度較高，抗菌功效明顯升高，能夠用于對抗衣原體、支原體等在細胞中繁殖的病原體。阿奇霉素對流感桿菌存有優良的活性，口服吸收較好，半衰期較長，毒副作用更少。現階段，臨床認為大環內酯類藥物是治療社區獲得性肺炎的首要選擇，對革蘭陽性菌的抑制功效強于青霉素，對于對青霉素耐藥的細菌可用此藥物進行治療[20]。

3.4 氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素是氨基糖與氨基環醇通過氧橋連接而成的苷類抗生素，該類抗生素的作用機理是抑制細菌蛋白質的合成，從而抑制細菌正常的生命活動。氨基糖苷類抗生素主要應用在革蘭陰性菌誘發的疾病中，而妥布霉素、阿米卡星、慶大霉素等屬于此類抗生素。此類藥物抗菌譜較為廣泛，對革蘭陰性菌具有殺滅功效，與青霉素聯用能夠強化療效，但具有耳毒性、腎毒性、神經肌肉阻斷作用和過敏反應，需嚴格規范藥物的選用[21]。因近年氨基苷類藥物在臨床應用較少，故病原菌對此類藥物的耐藥進程較慢，建議臨床在適應證允許情況下，可優先考慮應用此類藥物。

4 總結

多重耐藥菌誘發的病癥促使臨床對新型抗生素的需求不斷上升，只有病原體耐藥問題得到有效解決，患者才可從抗菌藥物治療中受益。但現如今抗生素臨床應用種類繁多、商品名雜亂的情況下，需建立嚴格的抗生素使用規范，積極進行病原菌耐藥試驗，根據本研究耐藥情況進行個體化給藥、針對性用藥，以積極控制感染，最大限度減少耐藥菌株的出現，改善病原菌耐藥情況。