經皮穴位電刺激對老年髖關節置換術后認知功能影響的Meta 分析?

徐紫清，丁凡帆，薛 陽，張 杰，侯懷晶，薛建軍

甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指麻醉手術后出現的記憶受損、精神行為改變、社交能力下降等神經功能減退現象，是老年患者術后常見的神經系統并發癥［1］。老年髖關節置換患者常合并多種基礎疾病，受麻醉和手術創傷的影響，易并發POCD，發病率高達62%～75%，至3 個月仍為45%［2-3］。POCD 的發病機制尚不完全清楚，主要與神經元凋亡和神經炎癥反應有關［4-5］。目前POCD的防治主要以預防為主。研究證實針灸具有鎮痛、免疫調節、器官保護、抑制神經炎癥反應和改善認知等作用［6-7］。經皮穴位電刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）是一種新型針灸療法，多項研究已證實其在髖關節置換術POCD 中的優勢，但仍有爭議［8-10］。本研究搜集所有TEAS 與髖關節置換術POCD 相關的隨機對照研究，應用系統評價/Meta 分析方法綜合評價療效，以期為臨床治療提供循證醫學參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源由2 名研究人員采用主題詞與自由詞相結合的方式系統檢索PubMed、Cochrane library、Web of science、Embase、CBM、CNKI、VIP、WanFang 數據庫，檢索時間為建庫至2020 年10 月7 日。主要檢索詞：“髖關節置換術”“髖關節成形術”“股骨頭置換”“人工髖關節”“經皮穴位電刺激”“arthroplasty，replacement，hip”“hip prosthesis”“transcutaneous electrical acupoint stimulation”“TEAS”等。

1.2 納入標準納入：1）隨機對照研究文獻；2）擇期行人工髖關節置換的老年患者的文獻；3）研究治療措施為圍術期接受TEAS 治療的文獻；4）對照措施為空白對照或假刺激的文獻。

1.3 排除標準排除：1）非中英文文獻；2）研究方案或臨床注冊未發表的文獻；3）動物實驗的文獻；4）結局指標不符或數據不完整的文獻；5）同一研究重復發表的文獻。

1.4 質量評價由2 名經過培訓的研究人員采用Cochrane 風險偏倚評估工具獨立進行納入文獻的方法學質量評價，意見存在分歧時請第三方進行仲裁。評價內容包括7 個方面：1）隨機序列的產生；2）分配隱藏；3）患者和研究者的盲法；4）結局測量者的盲法；5）結局指標完整性；6）選擇性報告；7）其他偏倚。每一個評價結果用“高風險”“不清楚”“低風險”進行總結。

1.5 診斷標準目前POCD尚無統一的診斷標準。簡易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）是臨床評估認知功能的常用工具，該量表（0～30 分）對患者的定向力、記憶力、注意力、計算能力、回憶能力和語言能力等內容進行評定，得分越低說明認知功能損害越嚴重，術后評分與術前基線值的差值≥2分診斷為POCD［11］。

1.6 資料提取由2 名研究人員同時進行文獻篩選，軟件及手動去除重復文獻，閱讀文獻題目和摘要，排除不相關文獻，再通過閱讀全文排除與研究不符的文獻，對篩選結果進行交叉核對，意見遇分歧時請求第三方協助。資料提取的內容包括主要研究者姓名及發表年份、樣本量、患者平均年齡、麻醉方式、TEAS 的穴位選擇及治療參數，術后MMSE 評分、POCD 發生率、炎性因子指標。數據資料不完整或存在疑問時，可嘗試電話或郵件聯系作者獲得詳盡信息。

1.7 統計學分析本研究采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析，計數資料采用相對危險度（RR值）及其95%可信區間（CI）表示；對于計量資料，本研究將術后不同時間點的MMSE 評分和炎性因子指標與術前基線值的差值作為效應量參數進行對比，具體方法見轉化公式［12］，并采用均數差（MD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗和I2值評估研究間的異質性（檢驗標準α=0.1），若P＞0.1和I2≤50%，則應用固定效應模型進行合并分析；若P≤0.1 和I2＞50%，則應用隨機效應模型進行分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選共檢索到文獻536 篇，按照納排標準篩選，最終納入5 篇文獻，均為中文文獻。文獻篩選詳細流程見圖1。被納入的5篇文獻中，研究患者共計344 例，其中試驗組173 例，對照組171例，患者平均年齡范圍為69.3～78.3 歲，兩組基線資料比較，具有可比性。見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 質量評價納入5 篇文獻隨機序列的產生均采用隨機數字表法，且結局指標完整，不存在選擇性報告偏倚和其他可能偏倚，為低風險偏倚。5篇文獻均未報告分配隱藏方法，2 篇文獻［9，13］未說明盲法實施的方法，為不清楚偏倚。未發現高風險偏倚。納入研究的偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 術后MMSE 評分 5 項研究均采用MMSE 量表測量患者術后認知功能，3 項研究［8-9，14］比較了術后1 天MMSE 評分，隨機效應模型Meta 分析結果顯示：TEAS 組術后1 天MMSE 評分下降程度低于對照組，差異有統計學意義（MD=3.00，95%CI［0.46，5.55］，P＜0.05）。4 項研究［8-10，13］比較了術后3 天MMSE 評分，隨機效應模型Meta 分析結果顯示：TEAS 組術后3 天MMSE 評分下降程度低于對照組，差異有統計學意義（MD=2.01，95%CI［1.37，2.66］，P＜0.05）。見圖3。

圖3 TEAS組和對照組術后1、3天MMSE評分Meta分析森林圖

2.3.2 POCD 發生率 4 項研究［8-10，13］比較了POCD的發生情況，固定效應模型Meta 分析結果顯示：TEAS 組患者POCD 發生率低于對照組（RR=0.60，95%CI［0.43，0.83］，P＜0.05）。見圖4。

圖4 TEAS組和對照組術后POCD發生率Meta分析森林圖

2.3.3 術后腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的變化 2 項研究［8，10］比較了術后TNF-α 的變化，固定效應模型Meta 分析結果顯示：TEAS 組術后TNF-α 的上升幅度小于對照組（MD=-6.41，95%CI［-8.20，-4.63］，P＜0.05）。亞組分析示：術后1天（MD=-6.30，95%CI［-8.81，-3.80］，P＜0.05）和術后3 天（MD=-6.52，95%CI［-9.07，-3.98］，P＜0.05）TNF-α 水平的上升幅度均小于對照組（P＜0.05）。見圖5。

圖5 TEAS組和對照組術后1、3天TNF-α水平Meta 分析森林圖

2.3.4 術后白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）的變化 2項研究［8，10］比較了術后IL-6的變化，隨機效應模型Meta分析結果顯示：兩組術后IL-6的上升幅度無統計學差異（MD=-2.75，95%CI［-5.92，0.43］，P＞0.05）。亞組分析示：術后1 天（MD=-3.24，95%CI［-10.21，3.74］，P＞0.05）和術后3 天（MD=-2.21，95%CI［-6.69，2.27］，P＞0.05）IL-6 水平的變化均無統計學差異（P＞0.05）。見圖6。

圖6 TEAS組和對照組術后1、3天IL-6水平Meta分析森林圖

2.3.5 術后白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）的變化 2項研究［8，10］比較了術后IL-1β的變化，隨機效應模型Meta分析結果顯示：TEAS組術后IL-1β的上升幅度小于對照組，差異有統計學意義（MD=-3.99，95%CI［-5.33，-2.64］，P＜0.05）。亞組分析示：術后1 天（MD=-4.50，95%CI［-7.71，-1.29］，P＜0.05）和術后3 天（MD=-3.54，95%CI［-4.82，2.26］，P＜0.05）IL-1β 水平的上升幅度均小于對照組（P＜0.05）。見圖7。

圖7 TEAS組和對照組術后1、3天IL-1β水平Meta分析森林圖

3 討論

POCD 的發生與年齡、術前疾病狀態、認知儲備和文化程度等因素有關［15］。年齡是POCD 的獨立危險因素，年齡越大，其危險程度越大［1］。老年髖關節置換患者在生理機能減退的基礎上遭受麻醉和手術創傷的雙重打擊，增加了POCD 的發生率，嚴重延緩患者術后康復［2，15］。研究發現，針刺復合麻醉可減輕麻醉對神經系統的損傷，加快患者認知功能的恢復，降低POCD 的發生率［16］。本Meta分析結果表明：髖關節置換術后TEAS組患者術后1 天和術后3 天MMSE 評分均有所下降，但其下降程度小于對照組，TEAS 組POCD 的發生率（26.6%）低于對照組（44.7%）。這一研究結果進一步提示TEAS 干預可能改善老年患者髖關節置換術后認知功能，并降低POCD的發生率。

POCD 的發病機制復雜，尚不完全清楚。研究發現，免疫激活和神經炎癥與POCD 的發生具有一定的相關性［4，5］。麻醉和手術操作引起組織損傷誘發炎癥反應，促使內皮細胞、單核細胞和巨噬細胞釋放炎性因子TNF-α和IL-1β，并通過級聯反應誘導IL-6 釋放增多，促進氧化應激反應，進而破壞血腦屏障并激活小膠質細胞，引起神經系統特別是海馬組織炎癥反應，增加了腦損傷和POCD 的發生［17-19］。研究發現，穴位電刺激可以抑制炎性因子的釋放，減輕局部或全身炎性反應，改善老年髖關節置換患者的預后［20］。本研究在分析術后血清IL-6 水平的變化時，只納入2 項研究，Meta 分析結果呈陰性，與尹正錄等［10］的研究一致，而與段崇珍等［8］的研究相反。分析其原因，可能受納入研究數量限制，樣本量較小對統計學偏差的影響較大。以往研究表明，TEAS 可以抑制IL-6 的釋放，調節IL-6 介導的炎癥反應，對圍術期的腦損傷具有保護作用［21］?？梢哉J為TEAS 能抑制術后炎性因子的釋放，進而減輕中樞神經元的炎癥損傷，改善患者術后認知功能。

本研究的局限性：1）納入研究均為中文文獻，部分未明確報告方法學細節，無法準確評估其風險大小，影響研究結果的可靠性。2）雖然MMSE 量表臨床操作性強，老年患者的依從性較好，但敏感性低，容易漏診［22］，可能對本Meta 分析的結果產生偏倚。3）受研究數量影響，一些與POCD 相關性較好的蛋白（如中樞特異性蛋白-S100β）未做分析，影響TEAS對于POCD干預效果的評價。

綜上所述，TEAS 可降低老年髖關節置換術患者POCD 的發生，抑制術后早期炎性因子的釋放。但受到原始研究數量和質量的限制，本結論尚需研究設計合理嚴謹的多中心試驗進一步驗證。