探討安羅替尼維持治療放化療后晚期非小細胞肺癌的臨床效果及安全性研究

沈春雪

[內蒙古民族大學第二臨床醫學院（內蒙古林業總醫院）血液腫瘤科，內蒙古 呼倫貝爾 022150]

非小細胞肺癌（non-small-cell lung carcinoma， NSCLC）是起源于肺部支氣管黏膜、腺體或肺泡上皮的惡性腫瘤，晚期不可手術的NSCLC患者以放化療治療為主，輔以免疫療法、靶向藥物治療等，經治療后病情穩定的患者仍然存在疾病進展的風險，因此，患者需定期復查，必要時再次進行放化療治療。雖然NSCLC的治療方法不斷優化，但能夠實現長期生存的患者仍然較少，患者的預后一直未有實質性改善[1]。安羅替尼屬于新型多靶點絡氨酸激酶抑制劑，有抑制腫瘤細胞生長、增殖及抗腫瘤血管生成的作用。研究報道，安羅替尼治療可以提高晚期NSCLC的近期療效，改善患者的預后[2]。但安羅替尼在放化療后病情穩定的晚期NSCLC患者維持治療中的研究報道較少，且該藥物上市時間及臨床應用時間尚短，基于此，本研究旨在探討安羅替尼維持治療放化療后晚期NSCLC患者的療效與安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取內蒙古民族大學第二臨床醫學院（內蒙古林業總醫院）2020年1月至2021年1月收治的60例晚期NSCLC患者，采用隨機數字表法分為對照組與研究組，每組30例。對照組患者中男性16例，女性14例；年齡45～73歲，平均（57.96±4.39）歲；美國東部腫瘤協作組（ECOG）[3]評分1～2分，平均（1.09±0.06）分；病理類型：腺癌10例，鱗癌20例；疾病控制情況：完全緩解1例，部分緩解20例，穩定9例。研究組患者中男性17例，女性13例；年齡47～74歲，平均（57.23±5.22）歲；ECOG評分0～2分，平均（1.08±0.07）分；病理類型：腺癌11例，鱗癌19例；疾病控制情況：完全緩解1例，部分緩解21例，穩定8例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：①符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018版）》[4]中相關標準，經組織病理學診斷為NSCLC者；②化療治療結束1個月后達到完全緩解、部分緩解、穩定的患者，進入隨訪觀察階段，未繼續放化療者；③臨床分期[5]初治Ⅲ期者；④均接受含鉑同步放化療方案治療，未應用靶向藥物治療者；⑤基因檢測顯示驅動基因突變陰性者等。排除標準：①混合型肺癌者；②血壓異常者，即收縮壓 ＞ 140 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）或＜ 90 mmHg，舒張壓 ＞ 90 mmHg或 ＜ 60 mmHg；③正在服用溶栓藥物、抗凝藥物、抗精神類藥物者等。本研究經院內醫學倫理委員會批準，且患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組患者安慰劑（含淀粉的膠囊顆粒）口服，1粒/次，1次/d。給予研究組患者鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規格：12 mg/粒）口服，12 mg/次，1次/d，若患者不耐受則減至8～10 mg（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180003，規格：10 mg/粒；正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180002，規格：8 mg/粒），劑量減至8 mg/d仍不能耐受的患者不再繼續治療。兩組患者均治療2周后休息1周，21 d為1個周期，連續治療直至患者出現病情進展或嚴重不良反應。同時定期復查，患者每3個月到院復查1次，若出現復發則繼續進行安羅替尼治療。兩組患者均隨訪至2022年12月31日。

1.3 觀察指標 ①血清腫瘤標志物水平。分別于治療前與治療4個周期后采集兩組患者外周靜脈血3 mL，以3000 r/min轉速（離心半徑為10 cm）離心10 min，分離血清，采用電化學發光免疫分析法檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、細胞角蛋白19片段抗原（Cyfra21-1）水平。②無進展生存時間、總生存時間。無進展生存時間：患者接受治療至發現疾病進展或因任何原因死亡的時間；總生存時間：患者入組當天至因任何原因死亡的時間，仍然存活的患者記錄至隨訪結束當天。③ECOG評分。比較兩組患者入組時及隨訪3、6個月的ECOG評分，評分范圍為0～5分，0分：活動能力無異常；1分：能自由活動及做輕體力活動；2分：能自由活動及生活自理；3分：生活部分自理；4：生活不能自理；5分：死亡。④不良反應發生情況。根據美國國立癌癥研究院常見不良反應事件評價標準（CTCAE）5.0版[6]記錄研究組患者不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件分析數據，計數資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料經S-W法檢驗符合正態分布，以(±s)表示，采用t檢驗，多時間點計量資料比較，采用重復測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較 與治療前比，治療4個周期后兩組患者血清CEA、CA125、Cyfra21-1水平均升高，但研究組患者血清腫瘤標志物水平更低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；研究組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較( ±s)

表1 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125；Cyfra21-1：細胞角蛋白19片段抗原。

組別例數CEA(ng/mL)CA125(U/mL)Cyfra21-1(ng/mL)治療前治療4個周期后治療前治療4個周期后治療前治療4個周期后對照組304.12±0.367.23±0.62*15.21±3.7024.75±4.25*3.65±0.296.71±0.57*研究組304.09±0.394.12±0.4115.36±3.4616.43±4.023.59±0.333.73±0.40 t值0.31022.9170.1627.7900.74823.440 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.2 兩組患者無進展生存時間與總生存時間比較 對照組患者無進展生存時間與總生存時間分別為（6.97±1.96）個月、（11.34±2.09）個月；研究組患者無進展生存時間與總生存時間分別為（9.02±2.39）個月、（14.30±3.72）個月。與對照組比，研究組患者無進展生存時間與總生存時間均顯著延長，差異均有統計學意義（t= 3.633、3.800，均P＜0.05）。

2.3 兩組患者ECOG評分比較 與治療前比，隨訪3、6個月兩組患者ECOG評分均呈顯著升高趨勢，且研究組患者ECOG評分升高幅度較小，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者ECOG評分比較(分，±s )

表2 兩組患者ECOG評分比較(分，±s )

注：與治療前比，*P＜0.05；與隨訪3個月比，#P＜0.05。ECOG：美國東部腫瘤協作組。

組別例數治療前隨訪3個月隨訪6個月對照組301.09±0.061.63±0.58*2.12±0.96*#研究組301.08±0.071.27±0.22*1.45±0.42*#t值0.5943.1793.502 P值＞0.05＜0.05＜0.05

2.4 研究組患者不良反應發生情況 研究組患者治療期間發生的不良反應中以疲乏（33.33%）發生率最高，其次是高血壓（30.00%），然后是手足綜合征率（16.67%），見表3。

表3 研究組患者不良反應發生情況[ 例(%)]

3 討論

目前臨床普遍認為，晚期NSCLC在根治性含鉑同步放化療后疾病未進展的患者，通過維持治療可使患者生存獲益[7]。安羅替尼是我國研發上市的抗血管生成藥，其作用靶點有血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、絡氨酸激酶受體（c-Kit）等，可以抑制腫瘤血管形成，阻止腫瘤細胞生長增殖，達到抗腫瘤的目的。相關研究表明，安羅替尼用于NSCLC患者的維持治療，可取得較滿意的效果，延長患者的平均總生存期與平均無進展生存期[8]。

CEA主要由腫瘤細胞分泌，促進正常細胞逐漸向惡性細胞轉化，可在NSCLC患者血清中異常升高；CA125是黏蛋白家族糖蛋白成員，主要來源于體腔上皮細胞，在肺癌中呈高表達；Cyfra21-1廣泛表達于肺癌組織的細胞質中，激活的蛋白酶可加速腫瘤細胞的溶解、壞死進程，導致Cyfra21-1大量釋放入血，使血清中的含量升高，且腫瘤分期越晚，其血清水平越高[9]。本研究中，與治療前比，治療4個周期后對照組患者血清CEA、CA125、Cyfra21-1水平顯著升高，但相比對照組，研究組患者血清腫瘤標志物水平更低，表明相對于放化療后維持階段未繼續服用藥物，使用安羅替尼能夠在一定程度上抑制腫瘤細胞增殖生長，減少腫瘤標志物分泌。晚期NSCLC患者在放化療治療結束后，殘留的腫瘤細胞容易繼續生長增殖，從而使血清腫瘤標志物分泌增加，而安羅替尼可阻礙腫瘤血管新生，抑制內皮細胞遷移，加速腫瘤細胞的死亡。

本研究中，與對照組比，研究組患者無進展生存時間與總生存時間均顯著延長；與治療前比，隨訪3、6個月兩組患者ECOG評分均呈顯著升高趨勢，但研究組患者ECOG評分升高幅度較小，表明晚期NSCLC患者在放化療控制疾病穩定后，采用安羅替尼維持治療可以延長患者的生存期，維持體力狀況。分析原因，腫瘤的生長、轉移需要充足的營養及氧氣供應，而這些主要依賴于腫瘤血管的供給，安羅替尼通過抑制腫瘤血管生成，阻斷了腫瘤的營養及氧氣供給途徑，使殘留的腫瘤細胞生長受到抑制，從而有效控制疾病進展，延長生存期。

本研究中患者的不良反應以疲乏、高血壓發生率較高，其次為手足綜合征等。可能原因是安羅替尼在抑制血管內皮生長因子通路的同時，減少了血管內皮細胞一氧化氮的分泌，導致血管收縮，循環阻力增大，使血壓升高。安羅替尼引起疲乏的原因可能與腫瘤本身、抗腫瘤治療相關，同時受到合并癥、疾病進展等多種因素的影響。安羅替尼引起手足綜合征的原因可能是，抑制汗腺管上的血小板衍生生長因子（PDGF）、c-Kit，使汗腺管發生病理生理改變，引起皮膚毒性，使手足部位的毛細血管受損，出現紅斑、疼痛、充血等皮膚反應，從而引起手足綜合征[10]。

綜上，安羅替尼維持治療放化療后晚期NSCLC，能抑制患者血清腫瘤標志物分泌，延長生存期，改善患者體力活動，治療期間應注意觀察及處理藥物不良反應，提高治療的安全性。本次研究樣本量較小，在今后的研究中仍需擴大研究范圍，以期獲得更加完善的研究結果。