MAGE-A在胃癌患者中陽性表達與臨床病理特征關系的meta分析*

鄭 強,賴佳敏,劉旭東,杜 鵬,趙 斌,程志斌

(蘭州大學第二醫院普通外科,蘭州 730030)

胃癌是全球最常見的消化系腫瘤之一,其較高的發病率和病死率已嚴重威脅人類健康。目前對于其治療主要以手術為主,然而大多數患者在被確診時已處于晚期,已失去手術徹底切除的機會,因此藥物治療已常規用于疾病晚期階段及早期術后的胃癌患者。目前臨床上用于胃癌治療的藥物數量仍較少,且化療相關并發癥及不良反應明顯,影響患者生存質量。近年來,基因靶向治療已逐漸成為研究熱點,越來越多的學者發現對特定的基因位點采取靶向藥物治療可以明顯改善患者的生存質量。黑色素瘤抗原相關基因-A(melanoma antigen-associated gene-A,MAGE-A)作為腫瘤癌胚抗原成員之一,不僅可以預測胃癌患者的預后,還可以作為癌癥患者免疫治療靶點的新生標志物。國內外已有許多研究報道MAGE-A陽性表達與胃癌患者臨床病理特征有關,但結果卻存在爭議。基于此,本研究對國內外相關文獻進行meta分析,探討MAGE-A陽性表達對胃癌患者臨床病理特征的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過PubMed、Web of Science、Cochran圖書館、中國知網、萬方醫學、維普數據庫檢索關于MAGE-A與胃癌臨床病理特征相關性的中英文研究。檢索時間從建庫至2022年3月1日,中文檢索詞為胃癌、胃腫瘤、黑色素瘤相關抗原、MAGE。英文檢索詞為melanoma-associated antigen、stomach neoplasms、gastric cancer、gastric neoplasms、gastric carcinoma、gastric tumor、stomach cancer、stomach carcinoma、stomach tumor。

1.2 納入與排除標準

納入標準:(1)文獻主要描述關于MAGE-A的表達與胃癌臨床病理特征的關系,并具有詳細的原始數據;(2)研究對象為被臨床確診的胃癌患者;(3)免疫組織化學法、逆轉錄(reverse transcription,RT)-PCR、ELISA檢測MAGE-1在胃癌患者中的表達情況;(4)MAGE-A的陽性表達與不同臨床病理特征關系的研究數據完整。排除標準:(1)發表內容重復;(2)與主題不相關;(3)文獻為會議報告及綜述;(4)研究的數據不全;(5)不能夠獲取數據;(6)紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale,NOS)評分較低等。

1.3 質量評價

將檢索記錄轉移至文獻管理器,由兩位研究人員進行獨立篩選。NOS是meta分析中最常用的評價非隨機對照研究質量的方法之一,通過比較選擇、可比性、暴露,評分為0～9分。

1.4 結局指標

提取最終納入文獻的所需資料,內容包括第一作者、發表年份、病例數、檢測目標、檢測方法、陽性表達率、檢測標本、質量評價。

1.5 統計學處理

運用STATA14.0軟件進行meta分析,異質性分析采用χ2檢驗,P≥0.1或I2≤50%提示異質性小,采用固定效應模型;相反則采用隨機效應模型,進行亞組分析。Begg和Egger檢驗文獻是否存在發表偏倚時,認為Begg或Egger 檢驗的P>0.05表示不存在發表偏倚,若兩者存在偏差以Egger檢驗結果為最佳,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程

通過數據庫檢索出國內外相關文獻344 篇,剔除重復文獻后得到282篇,再閱讀題目、摘要,至閱讀全文后,最終篩選出12篇文獻[1-12],其中英文文獻6篇,中文文獻6篇,見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本情況

圖1 文獻篩選流程

2.2 meta分析結果

2.2.1MAGE-A與胃癌患者性別的關系

11篇文獻[1-3,5-12]分析MAGE-A陽性表達與胃癌患者性別的關系,結果顯示男性患者較女性患者更易出現MAGE-A的陽性表達(P<0.05),見表2。

表2 meta分析結果

2.2.2MAGE-A與胃癌患者TNM分期的關系

9篇文獻[1,3-6,8-9,11-12]分析MAGE-A陽性表達與胃癌患者TNM分期的關系,結果顯示Ⅰ～Ⅱ期患者較Ⅲ～Ⅳ期患者更易出現MAGE-A的陽性表達(P<0.05),見表2。

2.2.3MAGE-A與胃癌患者淋巴結轉移的關系

8篇文獻[1,3-8,12]分析MAGE-A陽性表達與胃癌患者有無淋巴結轉移的關系,結果顯示胃癌患者中MAGE-A陽性表達較陰性表達出現淋巴結轉移的概率更低(P<0.05),見表2。

2.2.4MAGE-A與胃癌患者腫瘤分化程度的關系

8篇文獻[1,3-6,8-9,11]分析MAGE-A陽性表達與胃癌患者腫瘤分化程度的關系,結果顯示胃癌患者中MAGE-A陽性表達與分化程度沒有明顯關系(P>0.05),見表2。

2.2.5MAGE-A與胃癌患者腫瘤侵犯深度的關系

4篇文獻[4,6-7,12]分析MAGE-A陽性表達與胃癌患者腫瘤侵犯深度的關系,結果顯示在MAGE-A陽性表達的胃癌患者中,其腫瘤侵犯深度更偏向于T1～T2(P<0.05),見表2。

2.2.6MAGE-A與胃癌患者癌細胞遠處轉移的關系

3篇文獻[4,6,12]分析MAGE-A陽性表達與胃癌患者癌細胞遠處轉移的關系,結果顯示在MAGE-A陽性表達的胃癌患者與其癌細胞是否發生遠處轉移無明顯關系(P>0.05),見表2。

2.3 亞組分析

2.3.1MAGE-A與淋巴結轉移的關系

以淋巴結轉移為觀察目標,亞組分析結果顯示,胃癌患者中淋巴結轉移和MAGE-A表達的關系與其具體亞型有關,當檢測目標為MAGE-A時,其異質性為I2=40.6%(P=0.150),OR=0.32(95%CI:0.16～0.64),差異有統計學意義(P=0.001)。當檢測目標為MAGE-1時,其異質性為I2=29.8%(P=0.233),OR=0.35(95%CI:0.16～0.75),差異有統計學意義(P=0.007)。當檢測目標為MAGE-2時,其異質性為I2=0%(P=0.669),OR=0.10(95%CI:0.03～0.30),差異有統計學意義(P<0.001)。當檢測目標為MAGE-3時,其異質性為I2=95.8%(P<0.001),OR=0.26(95%CI:0～27.92),差異無統計學意義(P=0.570)。

2.3.2MAGE-A與腫瘤分化程度的關系

以腫瘤分化程度為觀察目標,亞組分析結果顯示,在我國胃癌患者中MAGE陽性表達與癌組織分化程度偏高有相關性(OR=0.40,95%CI:0.21～0.76,P=0.005),在日本或韓國胃癌患者中MAGE-A的陽性表達與癌組織的分化程度無相關性(OR=1.60,95%CI:0.99～2.61,P=0.453)。

2.4 發表偏倚

MAGE-A陽性表達與胃癌患者的性別關系(Begg檢驗P=0.363,Egger檢驗P=0.220)、MAGE-A陽性表達與胃癌患者的淋巴結轉移關系(Begg檢驗P=0.360,Egger檢驗P=0.530)、MAGE-A陽性表達與胃癌患者的TNM分期關系(Begg檢驗P=0.392,Egger檢驗P=0.272)、MAGE-A陽性表達與胃癌患者的侵犯深度關系(Begg檢驗P=0.532,Egger檢驗P=0.300)、MAGE-A陽性表達與胃癌患者的遠處轉移關系(Begg檢驗P=0.536,Egger檢驗P=0.712)均不存在發表偏倚。

MAGE-A陽性表達與胃癌患者的分化程度關系(Begg檢驗P=0.100,Egger檢驗P=0.011)存在發表偏倚,根據分析顯示,中國的胃癌患者MAGE-A陽性表達與患者分化程度有關,且陽性表達的患者分化程度往往較好。韓國和日本的胃癌患者分化程度與是否存在MAGE-A陽性表達關系不大。

2.5 敏感性分析

根據MAGE-A陽性表達與胃癌患者性別、TNM分期、淋巴結轉移、分化程度、侵犯深度、遠處轉移的敏感性分析,顯示其結果穩定性較好,見圖2。

A:性別;B:TNM分期;C:淋巴結轉移;D:分化程度;E:侵犯深度;F:遠處轉移。

3 討 論

MAGE家族由MAGE-A、B、C和D亞家族組成,共有60個CT基因,是腫瘤癌胚抗原家族中最大的成員。所有的MAGE基因都位于X染色體上的3個不同簇上。MAGE-A作為其家族中最主要的成員,主要包括12個系列(命名為A1～A12)[13]。近年來越來越多的研究發現MAGE-A基因在肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中表達并參與其發生、發展[14-16]。原因可能是MAGE-A 在正常組織細胞中高度甲基化,但在惡性細胞中去甲基化[17-18]。此外,它還可能與組蛋白的乙酰化有關。研究發現MAGE-A 組蛋白的乙酰化在胚胎發育后失活,當腫瘤形成且組蛋白在腫瘤組織中異常表達時可以重新激活[19]。MAGE-A在大多數腫瘤發生、發展中起促進腫瘤生長和癌癥轉移的作用[20-21]。其相關途徑主要包括以下4種:(1)MAGE-A通過激活原癌基因c-JUN促進腫瘤生長,再激活的c-JUN作為轉錄因子,使許多致瘤基因能夠轉錄[22];(2)MAGE-A激活致癌ERK-MAPK通路來發揮促癌作用[22];(3)MAGE-A促進ER和TRIM28依賴途徑中關鍵腫瘤抑制蛋白p53、MDM2和MDM4的降解[23];(4)MAGE-A通過結合SKIP和招募HDAC1來抑制Gal4bd/SKIP和Notch1 IC激活的基因轉錄[24-25]。MAGE-A促進許多致癌基因的過度表達,并激活多種致瘤信號通路以促進致腫瘤的發生。YU等[26]對197例食管鱗狀細胞癌患者研究發現,在73.6%(145/197)的腫瘤組織中可發現MAGE-A1的免疫陽性,且證明了MAGE-A1陽性表達的患者總生存率低于陰性表達的患者(37.2%vs.53.8%,P=0.018)。

近年來,已有許多學者證實MAGE-A與胃癌的發生、發展有關。大多數研究認為在胃癌患者的癌組織中可檢測出MAGE-A陽性表達,然而也有少數研究在胃癌患者的腹腔積液和外周血液中檢測出MAGE-A陽性表達,并證明了其與胃癌的腫瘤侵犯深度、淋巴結轉移相關。目前研究普遍認為MAGE-A在胃癌患者中存在陽性表達,然而其表達率卻不盡相同且對胃癌患者臨床病理特征的影響也存在爭議。本文采用meta分析對納入的12篇文獻進行研究,結果顯示男性胃癌患者、TNM分期較早和侵犯深度較淺、不存在淋巴結轉移和遠處轉移時,MAGE-A多呈現陽性表達,提示男性患者較女性患者更易出現MAGE-A陽性表達。此外,meta分析的結果也發現MAGE-A陽性表達的患者多為Ⅰ～Ⅱ期,故可推斷MAGE-A陽性表達的胃癌患者多處于疾病的早期階段,且陽性表達的患者可能較陰性表達的患者預后更好。然而在對MAGE-A陽性表達與胃癌患者淋巴結轉移相關性分析時發現,不同亞型對胃癌患者是否存在淋巴結轉移反映效率不同。當檢測目標為MAGE-A時,其異質性為I2=40.6%(P=0.150),OR=0.32(95%CI:0.16～0.64),差異有統計學意義(P=0.001)。在不區分亞型時,MAGE-A陽性表達時胃癌患者更傾向于無淋巴結轉移。當檢測目標為MAGE-1時,其異質性為I2=29.8%(P=0.233),OR=0.35(95%CI:0.16～0.75),差異有統計學意義(P=0.007),認為MAGE-1陽性表達時胃癌患者更傾向于無淋巴結轉移。當檢測目標為MAGE-2時,其異質性為I2=0%(P=0.669),OR=0.10(95%CI:0.03～0.30),差異有統計學意義(P<0.001),認為MAGE-2陽性表達時胃癌患者更傾向于無淋巴結轉移。當檢測目標為MAGE-3時,其異質性為I2=95.8%(P<0.001),OR=0.26(95%CI:0～27.92),差異無統計學意義(P=0.570)。此外,在對MAGE-A陽性表達與胃癌患者分化程度相關性分析時發現,其異質性為I2=67.7%(P<0.001),OR=0.71(95%CI:0.40～1.28),差異無統計學意義(P=0.254)。對其進行亞組分析顯示,在我國胃癌患者中MAGE-A陽性表達常預示著癌組織分化程度較好,韓國和日本的胃癌患者MAGE-A陽性表達與其分化程度無相關性,此現象可能與不同國家的地域、遺傳基因差異有關。對MAGE-A與胃癌患者遠處轉移相關性進行分析時發現,其異質性為I2=20.7%(P=0.265),OR=0.58(95%CI:0.31～1.10),差異無統計學意義(P=0.096),說明MAGE-A陽性表達與胃癌患者是否存在遠處轉移無相關性。

綜上所述,MAGE-A陽性表達與胃癌的臨床病理特征密切相關,MAGE-A陽性表達的患者多為男性,且腫瘤TNM分期較早和侵犯深度較淺、不存在淋巴結轉移和遠處轉移。此外,我國MAGE-A陽性表達患者的癌組織分化程度往往較好。因此,MAGE-A可作為預測胃癌患者預后的一種生物標志物。相信隨著研究的深入,越來越多的臨床病理特征被納入研究,MAGE-A與胃癌的相關性會更加清楚,將會給針對MAGE-A基因靶點治療提供更多的參考。但本研究仍存在一定局限性:(1)僅對部分臨床病理特征進行了分析,由于每篇文獻所報道的臨床病理特征并不完全相同,只對探討相對集中的一些臨床資料進行了分析。(2)納入的研究均來自亞洲國家,無法代表全球所有的胃癌患者。