睡眠時長與2 型糖尿病患者糖脂代謝相關性的研究進展

申婧怡 王鎂

糖尿病是以糖代謝障礙為主要特點的臨床綜合征，其中約90%為2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）[1]。睡眠與人體健康密切相關，可影響人體內代謝平衡[2]。睡眠不足或過多與血糖升高[3，4]和脂代謝異常[5]有關。睡眠時長異常引起T2DM、肥胖癥和代謝綜合征的發生率上升[6～8]，其中短時間睡眠為T2DM 和肥胖癥發生的獨立危險因素[9，10]。美國睡眠醫學學會和睡眠研究協會主張成年人的最佳夜間睡眠時長為至少7h，不足6h為睡眠剝奪或過少，多于9h 則為睡眠過多[11]。約1/3～1/2 的T2DM 患者存在睡眠異常情況[12～14]。有報道每日睡眠時長不足或高于7h 與T2DM 患者全因和病癥特異性死亡的高風險有關[15]，但有學者在睡眠5～7h 的患者中觀察到最低的心血管疾病死亡風險[16]。因此，重視T2DM 患者睡眠與糖脂代謝之間的關系有助于預防病情進展及發生相關并發癥等不良結局。本研究就睡眠時長與T2DM 患者糖脂代謝關系的研究進展進行綜述。

1 流行病學調查

最新資料[17]顯示，2021 年全球20～79 歲的糖尿病患者人數為5.37 億人（10.5%），與2019 年相比，增加了7 400 萬，糖尿病發病率呈上升趨勢，國際糖尿病聯盟推測，到2045 年全球糖尿病患者人數將增至7.83 億（12.2%），與健康相關費用預計達到10.54 萬億美元。在中國，T2DM 患者占全國糖尿病人數的90%以上[1]，因此積極防治T2DM 已成為急需解決的重大社會經濟與健康問題。

2 睡眠時長與T2DM 患者糖脂代謝的相關性

T2DM 患者體內代謝容易受到睡眠的影響，因此優化睡眠可以改善糖化血紅蛋白（HbA1c）并用作T2DM 管理的輔助治療，預防睡眠減少可能是以睡眠為中心的T2DM 管理的主要焦點[18]，因此建議常規臨床資料應包括某種形式的睡眠評估，即使患者沒有明顯的睡眠問題，也應定期進行睡眠評估，強調睡眠評估對糖尿病患者的必要性，并制定干預措施，對T2DM 患者進行健康睡眠教育以及睡眠障礙的轉診治療等，以減少這一人群的睡眠問題，最大限度地實現良好的血糖控制[19，20]。

2.1 睡眠時長與T2DM 患者糖代謝睡眠時長的變化與HbA1c 之間的關系較密切[18]，并且在女性患者中更為顯著。研究顯示[21]，在T2DM 患者中，女性HbA1c 水平和睡眠時長的相關性較男性更加顯著。睡眠時長對T2DM 患者的代謝功能具有重要意義。一項Meta 分析[22]及大量研究證實，睡眠時長過短或過長與HbA1c 增加有關，并發現每晚睡眠時長少于或超過7～8h的患者HbA1c水平升高[23～27]。提示T2DM 患者睡眠時長與HbA1c 水平呈“U”型關系。美國一項隊列調查研究[28]顯示，與每晚睡眠時長7～8h 的T2DM 患者相比，每晚睡眠時長＜5h或＞8h 的患者HbA1c 水平明顯更高，睡眠時長＞8h與較高的空腹血糖（FPG）有關，同樣說明二者之間存在“U”型關系。Nakayama H 等[29]研究結果表明睡眠時長與HbA1c 水平呈負相關，而不是“U”型關系。廖斌等[30]對睡眠剝奪的人群研究顯示，輕度組（睡眠時長3～6h）FPG、餐后2h 血糖（2hPG）、HbA1c 水平高于正常組（睡眠時長7～9h），重度組（睡眠時長＜3h）FPG、2hPG、HbA1c 水平高于輕度組，同樣沒有在睡眠時長和HbA1c 之間觀察到“U”型關系，而是呈負相關，并且恢復正常睡眠后輕度組、重度組FPG、HbA1c、2hPG 水平較前改善，與前文提到優化T2DM 患者睡眠能改善HbA1c，可作為T2DM 管理的輔助治療的觀點一致。

2.2 睡眠時長與T2DM 患者脂代謝睡眠時長過長和過短與低水平的高密度脂蛋白膽固醇和高水平甘油三酯（TG）的發生風險密切相關[31，32]。有研究[28]表明，T2DM 患者睡眠時長不足與較高的體重指數（BMI）有關。日本學者Fukuda 等[33]研究發現，相比于沒有內臟脂肪堆積的T2DM 患者，伴有內臟脂肪堆積的T2DM 患者存在較晚的就寢時間和較短的睡眠時長。Xu 等[34]報道的一項橫斷面研究顯示，T2DM 患者的夜間睡眠時長與內臟脂肪面積、體重和BMI 呈負相關。Barikani 等[35]研究發現，與長睡眠和中等睡眠時長組相比，睡眠時長短的患者血清總膽固醇（TC）水平更高。可見較短的睡眠時長與T2DM患者內臟脂肪堆積以及脂代謝異常有關。與睡眠時長≥9h 相比，7～8h 的患者具有較低的 TG 和較高的高密度脂蛋白（HDL）水平[26]。睡眠過多同樣不利于機體正常脂代謝。低密度脂蛋白（LDL）、TC、TG水平隨著睡眠時長的減少而升高，且糾正不良睡眠時長后LDL、TC、TG 水平較干預前改善[30]。表明采取睡眠干預措施對T2DM 患者脂代謝具有積極作用。也有部分研究認為T2DM 患者睡眠時長與血脂水平無關。日本一項橫斷面研究[29]以279 例52～70 歲T2DM 患者為研究對象，觀察夜間睡眠時長與代謝指標之間的關系，結果顯示LDL、HDL、TG 水平在不同睡眠時長患者間差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 睡眠時長對糖脂代謝機制的影響

目前T2DM 患者睡眠時長與糖脂代謝之間的作用機制尚不確切，故對近年睡眠時長與糖脂代謝之間作用機制研究進行歸納總結。

3.1 食欲和激素改變睡眠不足對食欲和激素分泌存在影響，間接導致T2DM 發生。急性完全睡眠不足和短期睡眠限制都會增加人們對食物刺激的大腦區域激活，包括調節進食沖動的大腦區域（如前額葉皮層和前扣帶皮層）[36～38]；還會干擾瘦素、胰島素分泌，進而抑制食欲；胃饑餓素、食欲素分泌也會受到影響，此類激素會增加食欲[39，40]。瘦素使WNT/β-catenin 信號激活，對糖原合成酶激酶-3β（胰島素作用的關鍵抑制劑）產生抑制作用，從而促進胰島素信號轉導和胰島素作用的增敏[41]，而瘦素水平降低則會引起食欲增強、胰島素的敏感性降低、機體能量及脂肪細胞儲存失衡。另外，睡眠時長不足可降低胰島素敏感性[42]，從而引發T2DM。胃饑餓素能促使脂肪產生、抑制脂肪分解、降低能量消耗，進而導致肥胖癥和胰島素抵抗（IR）。食欲素能夠通過控制自主神經平衡雙向調控糖異生，進而有效抑制胰島素抵抗，食欲素缺乏可以引起肝細胞內質網應激性增加，從而造成肝胰島素信號傳遞受損和糖異生異常[43]。

3.2 信號通路影響動物實驗結果[44]顯示，與正常小鼠相比，慢性睡眠剝奪能夠誘導實驗小鼠產生胰島素抵抗，并以多種方式參與，引起小鼠糖、脂代謝紊亂，導致血糖、血清胰島素、HDL、LDL 水平的改變，還可能通過癌癥、PI3K/Akt、Rap1、Toll 樣受體、T 細胞受體信號通路等多種途徑影響糖、脂代謝，誘發胰島素抵抗和脂代謝異常。

3.3 腸源性內毒素血癥腸道菌群紊亂會產生內毒素等致病因子，腸道細菌和內毒素從通透性增加的腸道黏膜移位，造成腸源性內毒素血癥，脂多糖和免疫細胞表面上的Toll 樣受體4 結合，下游髓樣分化因子88 以及核因子κB 等炎癥信號通路被激活，引起循環和組織內的促炎因子白細胞介素6、腫瘤壞死因子-α 釋放，出現低度炎癥，并引起胰島素轉導信號障礙，造成胰島素抵抗（IR），從而促進T2DM 的發生[45]。研究[46]表明，部分睡眠剝奪導致睡眠時長不足后血漿脂多糖與脂多糖結合蛋白濃度增加，說明睡眠剝奪可引發內毒素血癥，并且外周血和肝組織、脂肪組織中的部分促炎因子mRNA表達增多，胰島素信號轉導PI3K/AKT 通道里的各種有關蛋白，如胰島素受體、PI3Kp85、磷酸化蛋白激酶B 及葡萄糖轉運蛋白1、葡萄糖轉運蛋白4 的表達均降低，產生IR 和糖代謝紊亂。

3.4 交感神經激活睡眠時長不足也可導致去甲腎上腺素和腎上腺素的濃度升高，促進糖異生，使血糖水平上升[47]。睡眠時長短會引起交感神經興奮，交感神經系統被激活后通過脂肪組織交感神經控制脂解增加，并釋放更多游離脂肪酸，從而引起胰島素分泌障礙，糖耐量異常[48，49]。增加交感神經活性可以降低β 細胞對葡萄糖的反應并降低胰島素敏感性[50]。說明睡眠時長短會引起自主神經系統節律紊亂，導致交感神經系統異常激活，進而抑制胰島素產生，同時降低由胰島素介導的葡萄糖攝取，從而影響機體糖代謝，導致糖尿病發生，并能增加脂肪代謝的中間產物，造成脂代謝異常。

3.5 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸激活HPA 軸為中樞神經內分泌系統的重要組成部分，由下丘腦和垂體產生的促腎上腺皮質激素釋放激素與促腎上腺皮質激素，控制腎上腺糖皮質激素合成，糖皮質激素則以相反效應作用于下丘腦和垂體，產生負反饋調節[51]。由于糖皮質激素的產生具有晝夜節律，睡眠時長不足時HPA 軸會被激活，糖皮質激素、腎上腺素等拮抗胰島素的激素產生增多[52]，引起外周組織發生IR，從而促進糖異生，血糖利用量下降而出現血糖升高。

3.6 飲食運動習慣體育鍛煉可以改善外周組織胰島素敏感性，從而更好地發揮胰島β 細胞胰島素分泌功能，并提高線粒體和血糖調節基因的轉錄，如增殖細胞激活受體γ 共激活因子1-α，促進葡萄糖進入骨骼肌。睡眠時長與運動時長呈負相關，長時間睡眠者（≥9h）鍛煉最少[53]，易發生久坐行為，導致更高的餐后血糖，還可能通過多個外周和中樞神經系統部位的機制，使長時間睡眠者體重容易增加并發展為T2DM。此外，長時間睡眠者攝入較少的膳食纖維可能代表一種潛在的飲食機制，通過這種機制使長時間睡眠會增加代謝病癥發生風險[54]。

4 總結與展望

睡眠時長可能通過激素、信號通路、腸源性內毒素血癥、交感神經活動、HPA 軸、飲食運動習慣等導致糖脂代謝紊亂的發生、發展。目前多數機制研究更加關注睡眠時長縮短對T2DM 的影響，以橫斷面研究為主，縱向研究相對較少，對二者關系無法作出進一步推測，并且忽視睡眠過多與糖脂代謝異常之間的相關機制，今后可開展更多長期性和前瞻性研究，進一步證實睡眠時長和糖脂代謝之間的關聯與影響機制。

盡管眾多研究表明睡眠時長與糖脂代謝之間存在密切聯系，其機制已成為研究熱點，但現階段針對T2DM 患者開展的機制研究尚不確切，今后需增加以T2DM 患者為對象的機制研究以求證不同睡眠時長與T2DM 患者糖脂代謝的相互作用。

根據近年真實世界研究[23～28，30]，每晚睡眠時長7～8h 最有益于T2DM 患者血糖和血脂代謝穩定，少于5～7h 或超過8～9h 在一定程度上可影響T2DM患者糖脂代謝。不同學者對睡眠時長不足或過多的定義不同，故研究結果存在差異，因此有必要進行更多研究，以更好地描述夜間睡眠時長與T2DM患者糖脂代謝之間的關系，尤其是目前關于脂代謝相關研究較少。

此外，近年研究中的夜間睡眠時長大多由受試者自我報告，可能被低估或高估，因此與實際睡眠時長存在差異而影響研究結果。在未來的研究中，也應該客觀地評估睡眠情況，增加相關專業設備以準確評估睡眠時長。

綜上，睡眠時長與T2DM 的發展有關，并影響T2DM 患者糖脂代謝，睡眠過少或過多都可增加患者發生糖尿病并發癥的風險。因此，詳細了解患者睡眠情況并糾正不良睡眠，可能在控制血糖以及降低全因和病癥特異性死亡風險方面發揮重要作用，合理的睡眠時長對預防T2DM 進展及并發癥發生發展具有重要意義。