1例中西藥聯合治療曲氟尿苷/替匹嘧啶所致Ⅳ度骨髓抑制的十二指腸癌患者的藥學監護

馬詩瑜 茍小軍 潘子陽 鄭嵐 卞曉嵐

（1.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 上海 200023；2.上海市寶山區中西醫結合醫院 上海 201999；3.上海中醫藥大學基礎醫學院 上海 201203）

1 病史摘要

1.1 主訴和現病史

患者女，63 歲，165 cm，54 kg，體表面積1.57 m2，體質量指數（BMI）15.6 kg/m2，體力評分（performance status）1 分，數字等級評定量表（numerical rating scale，NRS）評分3 分。患者因“化療后Ⅳ度中性粒細胞缺乏伴血小板降低”住院治療。患者于2019 年發現十二指腸腫瘤多發轉移，考慮伊立替康、奧沙利鉑、呋喹替尼耐藥，于2021 年11 月16 日給予四線方案：曲氟尿苷/替匹嘧啶55 mg bid d1～d5 和d8～d12 po，q28d+貝伐珠單抗480 mg d1 q3w 方案治療。12 月3 日于我院急診復查血常規，Ⅳ度中性粒細胞缺乏伴血小板降低，體溫38.0 ℃。本次為進一步糾正骨髓抑制而入院治療。

1.2 既往病史和用藥史

患者于2019 年10 月至我院查胃鏡提示，十二指腸降段占位；后于瑞金醫院行PET CT 提示，左側鎖骨上、后腹膜淋巴結代謝異常增高。遂于我院行十二指腸部分切除術+十二指腸空腸吻合術+鼻空腸營養管置入術，術后病理提示為十二指腸水平段潰瘍型中分化腺癌，浸潤到漿膜下層。患者術后12 月CT 提示肺轉移，于2019年12 月13 日給予一線Xelox 方案治療。2020 年2 月22日、3 月18 日、4 月10 日續行化療。5 月18 日入院CT評估穩定，考慮患者化療后手足綜合征Ⅲ度及奧沙利鉑神經毒性，行卡培他濱單藥維持化療。9 月15 日我院CT 評估肺內進展，于9 月15 日、10 月10 日、11 月5日續行Xelox 方案化療。12 月2 日患者評估為疾病進展（progressive disease，PD），行二線治療mXeliri+Bev。化療后患者口腔潰瘍、飲食困難等，于2020 年12 月30 日、2021 年1 月27 日、2 月23 日、3 月25 日、4 月22 日行減量化療mXeliri+Bev。2021 年7 月24 日評估發現肺部腫瘤病灶穩定但略有增長，9 月14 日CT 發現后腹膜淋巴結轉移灶明顯增大，9 月14 日起行三線治療呋喹替尼。患者服藥后又出現多發性口腔潰瘍，影響進食。

1.3 入院后輔助檢查和中醫辨證

中醫望、聞、切珍示患者神色：得神；形態：行動自如；語聲：響亮；氣息：均勻。

舌象示舌質：色淡紅，形如常，態柔軟靈活；舌苔：色白，質薄。脈象示左寸口細、弦脈；右寸口細、弦脈。

1.4 入院診斷

西醫診斷：①化療后骨髓抑制（Ⅳ度中性粒細胞缺乏伴血小板減少）；②十二指腸惡性腫瘤[腺癌pT2N0M1（后腹膜、鎖骨上淋巴結、肺，Ⅳ期）]。

中醫診斷：①內科癌病；②氣血兩虛證。

2 診療經過

患者于12 月4 日從急診入院后完善各項檢查，血常規提示：白細胞計數0.65×109/L ↓，血小板計數13×109/L ↓，中性粒細胞計數0.03×109/L ↓，血紅蛋白76 g/L ↓。診療計劃：患者血常規示Ⅳ度骨髓抑制，予重組人粒細胞刺激因子注射液200 μg ih qd 升白細胞和中性粒細胞、促紅細胞生成素（EPO）10 000 IU ih qd 促紅細胞生成、右旋糖酐鐵注射液200 mg ivgtt qd 補充造血原料、促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）15 000 U ih qd 促血小板生成，申請血小板制品改善血小板減少。

12 月5 日患者尿常規提示：潛血陽性（++）↑，紅細胞（鏡檢）16～20/高倍鏡視野。血常規提示：紅細胞計數2.64×1012/L ↓，血紅蛋白76 g/L ↓。治療方案修改：患者尿血，予維生素K130 mg ivgtt qd、注射用血凝酶2 U iv qd 止血。

12 月6 日患者血常規提示：血小板計數8×109/L ↓，白細胞計數0.59×109/L ↓，中性粒細胞計數0.12×109/L ↓（圖1），紅細胞計數2.45×1012/L ↓，血紅蛋白70 g/L ↓（圖2）。治療方案修改：①予血小板輸注1 單位改善血小板減少，予海曲泊帕5 mg po qd 升血小板，余治療同前；②中醫藥治療：擬扶中消積方加減7 貼；③艾迪注射液80 mL ivgtt qd 清熱解毒，消瘀散結，輔助腫瘤治療；參麥注射液60 mL ivgtt qd 提高腫瘤病人的免疫機能，與化療藥物合用時，減毒增效。

圖1 白細胞、中性粒細胞和血小板計數的變化

圖2 血紅蛋白水平的變化

12 月8 日患者血常規提示：白細胞計數1.31×109/L ↓，血小板計數48×109/L ↓，中性粒細胞計數0.87×109/L（圖1），血紅蛋白68 g/L ↓（圖2）。患者乏力，時有腹部隱痛，大便4 次，不成形，夜寐可。治療方案修改：①患者血小板較前升高，無尿血，今停注射用血凝酶；②患者大便不成形，予醋酸梭菌活菌片40 mg tid po 調節腸道菌群。

12月13日患者血常規提示：白細胞計數5.31×109/L，血小板計數24×109/L ↓，中性粒細胞計數4.4×109/L（圖1），血紅蛋白72 g/L ↓（圖2），鉀2.32 mmol/L ↓。患者近期腹瀉，不成形，口腔潰瘍較前好轉。治療方案修改：患者血鉀偏低，給予氯化鉀緩釋片1 g bid po 補鉀，擇期復查電解質。

12 月17 日患者血常規提示：血小板計數47×109/L ↓（圖1），血紅蛋白65 g/L ↓（圖2），鉀3.37 mmol/L ↓。治療方案修改：患者中度貧血，予申請去白細胞的紅細胞懸液2 單位改善貧血。

12 月19 日患者經對癥處理后，患者乏力、腹痛腹瀉好轉，白細胞、中性粒細胞、血小板較前升高（圖1），經上級醫師同意，予以出院。

3 分析與討論

十二指腸癌作為一種發病率低但惡性程度極高的罕見腫瘤，占胃腸道腫瘤的0.3%～1%，部分患者還未出現遠處轉移即死亡[1-2]。十二指腸癌主要發病部位在十二指腸降部，與直腸較為接近，多參照結直腸癌的方案進行治療[3]。該患者在長期治療過程中已參照結直腸癌進行治療，然而效果不佳，病程持續進展。曲氟尿苷/替匹嘧啶作為一種新型口服核苷酸抗腫瘤藥（FTD/TPI）已成為三線或后續治療的標準療法，并被批準用于治療接受了傳統化療及既往接受過或者不適合靶向治療的mCRC 患者[4]。從上述研究中可獲知使用曲氟尿苷/替匹嘧啶的患者中，較少出現Ⅳ度骨髓抑制的現象[5-6]。該患者體表面積為1.57 m2，按照曲氟尿苷/替匹嘧啶35 mg/m2的標準給藥劑量足劑量治療，但仍出現較為嚴重的骨髓抑制情況。

該患者十二指腸惡性腫瘤術后，四診合參，屬內科癌病之氣血兩虛證。益氣補血為中醫治療的常用治療方法，具有調節機體免疫功能的作用，能顯著增加血小板數量、血紅蛋白濃度和紅細胞壓積，促進骨髓細胞進入細胞周期、增殖和分化[7]。除此之外，該患者還輔以中藥注射液增效減毒治療結直腸癌。艾迪注射液[8]具有清熱解毒，消瘀散結的功效，其主要通過抑制血管新生，使腫瘤細胞停滯于G1 期，減少S 期細胞數量，起到抗癌增效的作用。同時，艾迪注射液可以降低骨髓抑制等不良反應，具有減毒增效的作用[8]。已有研究證實，參麥注射液聯合化療對腫瘤患者的T 淋巴細胞亞群具有明顯改善作用，可以使患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細胞含量提高，TNF-α、IL-6、IL-8 含量下降，同時改善化療不良反應[9]。

臨床藥師對于本例患者的用藥監護主要表現在全流程的用藥管理中。臨床藥師考慮到患者目前進入后線治療，可能是前期其他化療藥物毒性的累積導致患者骨髓儲備能力不足，致使造成本次Ⅳ度骨髓抑制。在相關指南和專家共識中指出[10]，針對抗腫瘤藥物引起中性粒細胞減少的常用藥物為重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF）；針對抗腫瘤藥物引起血小板減少常規治療包括促血小板生成藥物重組人血小板生成素（rhTPO）、直接血小板輸注，針對抗腫瘤藥物引起貧血的常規治療中主要包括補充鐵劑、EPO 和輸血治療等。在本例患者中，上述措施均已實施。同時，針對患者較為嚴重的腫瘤化療相關性血小板減少癥（chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）[11]，該患者在使用TPO 后應答不佳，因此進一步使用口服血小板生成素受體激動劑，目前在國外小樣本研究報道顯示其對于化療所致血小板減少也有治療作用。該患者從入院開始至出院一直在使用rhG-CSF，共計療程16 d，然而在入院第10 天時該患者中性粒細胞已恢復正常，根據美國臨床腫瘤學會指南（ASCO）指出，患者在化療最低點后中性粒細胞計數上升至（2～4）×109/L 時應停藥。除此之外，臨床藥師在觀察患者使用上述制劑時，應密切關注相關的不良反應，并告知患者可能出現骨痛、肌肉酸痛、皮疹、惡心、腹瀉等不良反應，可對癥處理進行緩解。經與臨床醫生進行溝通，患者后續行治療時，采取減量化療治療，同時建議后續化療后預防性使用rhG-CSF。

一直以來，中藥注射液的使用同時引起了臨床藥師和醫師的關注。該患者使用了艾迪和參麥注射液。參麥注射液溶媒應選用5%葡萄糖注射液，并嚴格控制滴注速度和用藥劑量，建議滴速小于40 滴/min。參麥注射液不能與藜蘆、五靈脂以及抗生素類藥物配伍使用，尤其不能與青霉素類高致敏類藥物合并使用。艾迪注射液含有人參，不宜與藜蘆、五靈脂及其制劑配伍使用。除此之外，患者使用的中藥飲片中，臨床藥師也進行了相應的用藥監護和關注。

小劑量使用黃芪可以改善血液循環，起到升壓作用，而大劑量使用時則可以通過利尿起到降壓作用，服藥期間應監測血壓、心率的變化。茯苓有效成分茯苓素具有醛固酮及其拮抗劑相似的結構，容易引起血鉀升高，用藥期間應注意監測血鉀，警惕高鉀血癥的發生；注意聯合用藥：延胡索是罌粟科延胡索的塊根，多為原小檗堿型衍生物，以延胡索乙素為主，有顯著的鎮痛作用，不宜與士的寧及馬錢子同用，會增強士的寧的毒性反應。患者在使用中藥飲片和中藥注射液期間，臨床藥師觀察未發生明顯不良反應。

通過本例患者的治療，探索建立中西藥聯合治療腫瘤的藥學監護模式，幫助臨床藥師更好的把握治療不同階段的藥學監護內容和對策，積累合理用藥經驗，為臨床安全用藥提供保障。在藥學實踐過程中，進一步肯定中西藥結合治骨髓抑制在臨床的療效，通過優勢互補的形式，減毒增效，提高患者依從性，在改善骨髓抑制的同時也可以改善患者生活質量，提高臨床獲益。

致謝：感謝曾來我院進修的臨床藥師金紀青、宋麗麗、張群群、黃煒、沈麗華、石聞馨對本研究做出的貢獻！感謝中醫科醫生應海峰、陳敬賢、阮銘、徐佳悅、章宸一瑜對本研究做出的貢獻！