氨甲環酸多次靜脈給藥在后入路腰椎內固定融合術中對炎癥和凝血-纖溶系統的作用*

袁政 吳勇 鮑恩虎 張立棟 陳向陽

(1.徐州醫科大學第一臨床學院,江蘇 徐州 221004;2.徐州醫科大學附屬沭陽醫院骨科, 江蘇 沭陽 223600;3.徐州醫科大學附屬醫院骨科, 江蘇 徐州 221000)

患者在多節段的腰椎內固定融合手術中往往出血較多,故圍手術期的血液管理尤其重要[1-2]?；谛g中可能導致大量失血和術后貧血的現狀,需要制定減少患者出血和炎癥反應的策略。氨甲環酸(Tranexamic acid,TXA)是凝血級聯反應終止時纖溶酶的競爭性抑制劑,通過阻斷纖溶酶原的活性轉化來抑制纖溶酶活性,從而減少對纖維蛋白的降解,這一變化可穩定血栓,減少手術患者的失血量[3-4]。TXA已被認為是減少手術出血的輔助藥物,并被證明可以降低圍手術期的失血量和輸血需求[5-8]。目前的研究多關注在TXA的單次給藥減少患者出血的效果,TXA多次給藥(術前、術中和術后)在腰椎內固定融合手術的效果和安全性目前尚不得而知[9-10]。在手術過程中,出血、血液稀釋、輸血、手術應激和創傷會導致炎癥反應和凝血-纖溶系統的紊亂[11]。炎癥反應可誘導內皮細胞屏障功能障礙,導致內皮細胞和白蛋白高通透性和組織水腫增加。炎癥狀態還會導致低白蛋白血癥,增加了術后傷口感染的發生率[9]。凝血-纖溶級聯反應與炎癥反應密切相關,有證據表明纖維蛋白溶解是全身性炎癥反應發生的標志[11-13]。因此,本研究采用回顧性分析方法探討TXA多次靜脈給藥在后入路腰椎內固定融合術中對患者炎癥和凝血-纖溶系統的影響。

1 資料與方法

1.1 一般材料 選擇2019年3月— 2021年6月徐州醫科大學附屬醫院收治的90例行腰椎內固定融合手術的患者為觀察對象。納入標準:①經CT和MRI檢查確診為腰椎間盤突出癥、腰椎滑脫癥或腰椎管狹窄癥,有內固定融合手術指征。②患者至少行兩個節段內固定融合手術。③患者臨床資料完整。排除標準:①患者存在氨甲環酸過敏。②患者近一周使用過抗血小板或抗凝藥物。③患者術前血紅蛋白低于120 g/L。④6個月內發生過血栓病史。⑤伴有肝、腎等重大臟器病變患者。⑥術前患有感染性疾病者。⑦術前凝血功能檢查異常者。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 分組 將90例患者分為對照組、單次給藥組和多次給藥組,每組30例。對照組切皮前30 min靜脈輸入生理鹽水250 mL一次;單次給藥組手術切皮前30 min靜脈輸入TXA 15 mg/kg一次;多次給藥組切皮前30 min靜脈使用TXA 15 mg/kg,切皮后3、6和9 h再分別追加使用TXA 15 mg/kg一次。

1.2.2 手術方式及術后處理 患者取俯臥位進行手術,所有手術均在同一麻醉師全麻下進行,血壓控制在90～110 mmHg/60～70 mmHg。采用常規腰后路內固定融合手術方式,以標準方式置入椎弓根螺釘。神經根減壓后椎間隙以自體骨填充,將融合器斜置于椎間隙中,術中攝片確認內固定位置。每位患者均行創腔引流,術后48 h拔出引流管。所有患者均接受相同的術后處理,包括靜脈預防性使用抗生素、機械預防靜脈血栓和術后疼痛管理?；颊咦≡浩陂g觀察下肢情況,如出現下肢腫脹時則行下肢動靜脈彩超檢查確認血栓形成?；颊叱鲈簳r和術后1個月評估下肢情況,如出現下肢腫脹時行下肢動靜脈彩超檢查。當懷疑患者肺栓塞時,立刻行D二聚體和胸部CT檢測來判斷。當患者術后血紅蛋白底于70 g/L時予以輸血。

1.3 觀察指標 所有患者于術前、術后1、3和7 d檢測炎癥指標和凝血-纖溶指標變化。炎癥指標包括白細胞計數(WBC)、C反應蛋白(CRP) 和白細胞介素-6(IL-6)。凝血-纖溶指標包括D-二聚體(D-dimer,DD)、纖維蛋白原降解產物(FDP)、活化部分凝血活酶時間(APTT)和凝血酶原時間(PT)。此外,記錄3組患者手術時間、圍手術期總失血量、隱性失血量和術后48 h引流量,以及自體血回輸量、異體血紅細胞輸入量、術后血紅蛋白。使用Gross方程[14]得到總失血量,Nadler方程[15]計算血容量。隱性失血量=總失血量+輸血量-術中失血量-術后引流量。

2 結果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 3組患者基線資料的比較

2.2 TXA對患者炎癥指標的影響 術后1、3 d復查時3組患者WBC、CRP和IL-6水平均較術前均顯著升高(P<0.05),且單次與多次給藥組WBC、CRP和IL-6都低于對照組(P<0.05),多次給藥組WBC、CRP和IL-6低于單次給藥組(P<0.05);術后7 d時3組患者WBC比較差異無統計學意義(P>0.05),單次與多次給藥組CRP和IL-6低于對照組(P<0.05),單次與多次給藥組CRP、IL-6比較差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 3組患者炎癥指標的比較

2.3 TXA對患者纖溶-凝血指標的影響 3組患者術后1、3和7 d DD和FDP水平均較術前顯著升高(P<0.05)。單次與多次給藥組DD、FDP在術后1、3 d都低于對照組(P<0.05),多次給藥組和單次給藥組DD、FDP比較差異無統計學意義(P>0.05);術后7 d時3組患者DD和FDP水平比較差異無統計學意義(P>0.05);3組患者術后1、3和7 d APTT與PT水平比較差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 3組患者纖溶-凝血指標的比較

2.4 TXA對患者圍手術期出血的影響 單次與多次給藥組術中出血量均少于對照組(P<0.05),多次給藥組隱性出血量和術后引流量均少于單次給藥組(P<0.05)。單次與多次給藥組手術時間和異體血紅細胞輸入量均少于對照組(P<0.05),單次和多次給藥組手術時間和異體血紅細胞比較差異無統計學意義(P>0.05)。多次給藥組自體血回輸量小于對照組和單次給藥組(P<0.05)。3組患者術后1、3、7 d血紅蛋白水平比較差異無統計學意義(P>0.05),見表4。

表4 3組患者圍手術期出血的比較

3 討論

超過兩個節段的腰椎內固定融合手術患者年齡多偏大,術中出血?？蛇_到1000 mL,因此圍手術期血液管理尤其重要。以往的研究多關注在TXA對患者術中和術后出血的影響,但對炎癥和凝血-纖溶系統的影響研究較少[16-17]。創傷和手術可以激活血栓前機制,并引起顯著的全身炎癥反應。炎癥誘發血栓形成可能是臨床上術后血栓栓塞性疾病的機制。此外,炎癥反應還參與了大多數圍手術期不良事件的發生,包括心血管和血栓栓塞事件[18-20]。炎癥狀態可以通過WBC、CRP和IL-6等炎癥標志物的水平來反應。本研究結果顯示,應用TXA后患者術后3 d炎癥指標均低于對照組,且多次使用TXA對炎癥指標的改善優于單次使用。此外,術中使用TXA可以明顯改善術中出血、隱性出血和術后引流量,且多次使用TXA較單次使用TXA對術后隱性失血和術后引流的改善更為明顯,并且不增加動靜脈血栓的發生率。本研究發現單次與多次給藥組術中出血量無明顯差別,這可能與TXA第二或第三次使用時,手術已經結束有關,但多次使用TXA仍可改善術后失血情況。

本研究發現單次和多次給藥組手術時間少于對照組,可能的原因是因術中出血減少,減少了止血的操作,最終縮短了手術時間。而因為TXA的使用使術中失血量的減少,進一步減少了單次和多次給藥組的自體血和異體血輸入量,3患者術后1、3、7 d血紅蛋白水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。這與既往研究的結論相一致[10]。

測量FDP和DD有助于準確地估計高纖溶狀態,其中FDP隨著凝血和纖溶激活的進展而升高,而DD是由纖溶酶引起的交聯纖維蛋白的可溶性降解產物,在任何形成血栓的情況下都可能升高,手術后顯著增加,并在數天內保持高水平[21-22]。因此,FDP和DD作為凝血和纖溶系統激活的標記物,并作為血栓活性的間接標記物。術后DD升高或升高持續時間延長可能與術后深靜脈血栓形成有關[23-24]。本研究發現使用TXA組患者較對照組患者術后DD和FDP明顯下降,但多次給藥組患者較單次給藥組患者的DD和FDP水平無明顯差別,可能原因是DD和FDP上升幅度不大,也與樣本量有關系。但仍可看出,TXA的使用與術后出血傾向和血栓風險降低相關。

有研究發現TXA可抑制纖維蛋白的溶解,進而增加深靜脈血栓風險[3];但是也有研究報道TXA雖然影響凝血功能,但不增加深靜脈血栓風險[10]。APTT和PT是了解凝血狀態的最常用標記物,有助于評估患者凝血功能的變化[25-27]。雖然APTT和PT與手術出血增加之間的關系在臨床實踐中無明確定義,但當其水平超過平均參考范圍1.5倍時,建議輸注凝血因子[28]。Sharma等[29]研究表明,患者術后凝血和炎癥系統激活時,術后數天內PT和APTT縮短,血漿纖維蛋白原濃度升高,表明循環促凝劑和纖維蛋白溶解系統激活以及高凝狀態。本研究顯示,與對照組相比,使用TXA治療的患者PT和APTT無明顯差別,表明TXA在抑制炎癥和纖溶系統的同時并不影響患者的凝血系統,但使用TXA后出現這種變化的機制仍不清楚。

本研究存在以下局限性:①研究樣本量相對小。②本研究未進一步分析TXA影響纖溶但不影響凝血系統的深層原因。③對血栓的隨訪時間相對較短,且評估血栓是否形成采用下肢彩超而非靜脈造影,下肢彩超非診斷血栓的金標準。

4 結論

對于年齡較輕(<60歲)、術前無凝血功能障礙的脊柱手術患者術中多次靜脈使用TXA較單次使用TXA可以進一步減少患者術后炎癥反應,同時減少纖溶因子的釋放,但對凝血功能無明顯影響。