基于數據挖掘探析劉小虹教授治療痰熱郁肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期的用藥規律

連樂燊 蔣紫云 劉城鑫 周謹希 劉小虹△

1.廣州中醫藥大學東莞醫院，廣東 東莞 523000；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不可逆的持續氣流受限和進行性加重為病變特征的慢性氣道炎癥性疾病，以反復咳嗽咳痰、氣促為主要癥狀表現[1]。本病歸屬于中醫學“肺脹”“喘證”等范疇。慢性阻塞性肺疾病急性加重，又稱AECOPD，是指由于慢性氣道炎癥的加重，導致患者癥狀、體征變異超過日常范圍，需要增加額外治療[1-2]。研究[3]表明痰熱郁肺是AECOPD最常見的證型，是最主要的病機病證。本研究收集廣東省名中醫劉小虹教授的經驗處方，采用數據挖掘的方法，借助中醫傳承輔助平臺(V2.5)工具，分析劉小虹教授治療痰熱郁肺型AECOPD用藥規律。

1 對象與方法

1.1 病例來源 利用劉小虹教授2020年5月17日至2022年5月16日期間在東莞市中醫院查房和門診中治療痰熱郁肺證AECOPD的中藥湯劑處方，并逐一篩選，對于高度重合的處方予以剔除。

1.2 納入標準 ①符合慢性阻塞性肺疾病急性加重期的診斷標準[1-2]；②符合痰熱郁肺辨證標準[4]；③病歷書寫詳細，四診資料齊全，且結果表明治療有效。

1.3 排除標準 ①合并其他重大疾病的病例，如嚴重心功能不全、肺癌、休克、多臟器功能衰竭等；②不符合痰熱郁肺辯證標準的病例；③病歷書寫及四診資料不齊全，不能得出結論的病例。

1.4 數據處理 由2名研究者分別將數據錄入Microsoft Excel 軟件中，并進行數據校正、核實及規范化處理。將規范化處理后的數據同步錄入中醫傳承輔助平臺(V2.5)，并執行藥物頻次和藥物功效分類統計、藥物關聯分析、內在核心組合及新方組合聚類等功能。

2 結果

2.1 用藥頻次及藥物功效分類 根據納入及排除標準，共錄入202首處方，包含2155味中藥。用藥頻次由高到低依次為黃芩、杏仁、桑白皮、瓜蔞、甘草、半夏、浙貝母、葶藶子、麻黃、紫蘇子等，使用頻次≥20次的藥物共有28味，使用頻次≥50次的藥物共有14味，詳見表1。主要藥物功效分類的使用頻次由高到低依次為化痰藥、清熱藥、止咳平喘藥、解表藥、利水滲濕藥、活血藥、瀉下藥、行氣藥、補氣藥、養陰藥、息風藥等。詳見表2。

表1 痰熱郁肺型AECOPD用藥頻次統計表

表2 痰熱郁肺型AECOPD主要藥物功效分類表

2.2 藥物配伍模式及關聯規則 藥物配伍模式及關聯規則分析采用 Apriori 算法，支持度越高，越能反應核心藥物之間的規律[5]，根據實際情況將支持度設為0.30；置信度表示當“→”左側的藥物出現時，“→”右側藥物同時出現的概率，由于本研究藥物關聯較緊密，故置信度設置為0.80。由此得出頻次≥60次的藥對共23對，如“黃芩+杏仁”“黃芩+桑白皮”“黃芩+瓜蔞”“杏仁+桑白皮”“杏仁+瓜蔞”“半夏+黃芩”“半夏+杏仁”“黃芩+甘草”“黃芩+杏仁+桑白皮”等，見表3。藥物關聯規則按置信度大小排列依次為“梔子→黃芩”“半夏、紫蘇子、桑白皮→杏仁”半夏、黃芩、桑白皮→杏仁”“紫蘇子、黃芩、杏仁→桑白皮”“半夏、紫蘇子、杏仁→桑白皮”“紫蘇子、黃芩、桑白皮→杏仁”“半夏、黃芩、瓜蔞→杏仁”“紫蘇子、黃芩→桑白皮”等。具體見表 4。藥物關聯規則網絡化可視圖如圖1所示。

圖1 藥物關聯規則網絡化可視化圖(支持度≥0.30、置信度≥0.80)

表3 痰熱郁肺型AECOPD的藥物配伍模式表(支持度≥0.30)

表4 痰熱郁肺型AECOPD藥物關聯規則表(置信度≥0.80)

2.3 層次聚類分析(內在核心組合及新方)根據實際情況，當設置相關度為7，懲罰度為2 時，得出的核心組合及新方組合規律比較符合臨床實際[6]，結果見表5、表6。并繪制新方組合的網絡關聯圖，如圖2所示。

圖2 新方組合網絡化可視化圖

表5 痰熱郁肺型AECOPD的內在核心組合

表6 痰熱郁肺型AECOPD的新方組合表

3 討論

AECOPD是指COPD慢性氣道炎癥的急性加重，是病程發展中的重要事件，而且是影響健康的主要疾病狀態[7]，多由于肺部細菌感染引起[8]。急性加重經常表現為原有咳嗽、咯痰癥狀的加重，痰增多而且出現膿性痰。中醫辨證屬于“痰熱郁肺”的證型，已有研究[3]顯示AECOPD最常見的證型為痰熱郁肺，最常見的證素為痰和熱。劉小虹教授常用于痰熱郁肺型的主要方劑有桑白皮湯、清金化痰湯、麻杏石甘湯、千金葦莖湯。桑白皮湯具有清肺降氣，化痰止嗽之功效，主治痰熱旺盛而作喘的患者；清金化痰湯重用化痰藥，能清肺化痰，適合痰熱郁肺、痰黃粘稠難咯的患者；麻杏石甘湯解表平喘，一般在應用時多加入清熱化痰之品，適于外感風寒內有痰熱，氣喘明顯的患者；千金葦莖湯在清熱化痰之余擅于祛瘀排膿，適于痰熱郁肺兼有血瘀，或者合并肺癰的患者，臨床報道以上方劑應用于痰熱型AECOPD均有較好的療效[9-11]。說明劉小虹教授治療痰熱郁肺型AECOPD手法豐富，思想靈活，抓住痰熱郁肺的主要病機，根據痰熱表現出來的不同主癥，或咳，或痰，或喘，遣方會有不同的側重，臨床收效良好。

3.1 用藥頻次及藥物功效分析 研究劉小虹教授用藥規律顯示，其常用黃芩、杏仁、桑白皮、瓜蔞、甘草、半夏、浙貝母、葶藶子、麻黃、紫蘇子等藥物，主要有清熱化痰、止咳平喘的功效。在藥物功效分類統計中發現，以解表、通腑、行氣活血、補氣、養陰等治法為指導的相關藥物也是劉小虹教授治療痰熱郁肺型AECOPD中常見的佐入，分析原因考慮：①AECOPD多由感受外邪引起，常伴表證，故需使用解表藥，常用的有麻黃、枇杷葉、蟬蛻、薄荷、牛蒡子等藥物，其中麻黃既發汗解表又宣肺平喘，最為常用；②“肺與大腸相表里”，AECOPD尤其是痰熱郁肺型患者常伴有便秘等腑氣不通的癥狀[12]，故常用大黃，清熱瀉下、破滯活血，另外瓜蔞仁、桃仁、杏仁既化痰又潤腸通便，也常應用；③久病難免痰瘀交阻，故酌情采用行氣活血之品，如柴胡、丹參、赤芍等；痰熱易耗氣傷陰，因此麥冬、黃芪、太子參也常佐用于方中，寓有養陰潤肺、益氣除痰的含義；④利水滲濕藥的主要代表為茯苓、薏苡仁，可健脾滲濕化痰；息風藥主要代表為僵蠶、地龍，有清熱化痰、息風平喘的功效。結果說明劉小虹教授辨治痰熱郁肺型AECOPD，不拘泥于清熱化痰、止咳平喘的治法，體現其辨證論治的靈活性。

3.2 藥物配伍模式及關聯規則分析 研究為集中體現劉小虹教授治療痰熱郁肺型AECOPD的核心用藥規律，設置了較高的支持度和置信度。結果顯示多為清熱藥、化痰藥、止咳平喘藥的配伍，其中黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，擅長清除上焦之火；杏仁降氣止咳平喘、潤腸通便；桑白皮瀉肺平喘、行水消腫，此三味中藥是用藥頻次最高的藥物，三者的互相配伍能增加清熱瀉肺平喘的功效。

3.3 內在核心組合及新方分析 根據臨床實際情況，當設置相關度為7，懲罰度為 2 時，得到10個內在核心組合以及5首新方。經方治療肺脹痰熱郁肺證治法以清瀉痰熱，宣肺平喘為主，多用越婢加半夏湯或桑白皮湯加減。然臨床罕見典型痰熱患者，或痰熱偏盛，或兼具他證，故本研究從劉小虹教授常用遣方用藥入手，為臨床治療復雜的肺脹痰熱郁肺證患者提供一定理論依據。

從功效主治上看，新方1與越婢加半夏湯更為接近，外感是誘發肺脹急性發作的重要因素，新方1則以枇杷葉、連翹、金銀花疏風清熱解毒，佐以雞內金健脾消食，二者均有疏散風邪之效，但新方1則直接使用3味疏散風熱藥體現清宣衛表熱邪之意，并注重固護后天之本，更契合肺脹痰熱郁肺中“外感風熱、肺氣不宣”的病機，體現劉小虹教授面對痰熱兼外感風熱的肺脹以“清宣培土”的遣方特點。

新方2與桑白皮湯均有瀉肺平喘之效，但桑白皮湯取甘寒力緩之桑白皮，長于瀉肺降火，并無滌飲利水之品；而新方2以苦辛大寒之葶藶子瀉肺開閉之余，更善滌蕩肺中水飲，佐大黃通腑利水，白果斂肺定喘，祛痰之力稍遜然滌飲之效更強。且《證治要訣》有云：“治痰之法，不可徒去其濕，必以補氣為先。”故新方2入白術健脾益氣，本方更適用于痰熱郁肺，喘息難臥，兼見飲證的患者。

肺脹總以痰瘀互結者為多[13]。痰、瘀、虛互為因果，致使本病反復發作，病情逐漸加重。新方3、4均重視從瘀論治肺脹痰熱郁肺證；新方3以蒲公英、大青葉清熱解毒，在遵循痰熱郁肺證清化熱邪的基礎上重視虛、瘀證候，加以黨參、黃芪、丹參、赤芍合用益氣活血，固本扶正。新方4則以千金葦莖湯加陳皮、生石膏組成，較千金葦莖湯而言，新方4以生石膏與葦莖合用益其清瀉肺熱之效，再入陳皮配合薏仁健脾祛濕化痰，體現了《證治要訣》中益氣佐以化痰的治痰之法。新方3適用于虛實夾雜，痰熱郁肺的肺脹患者；新方4則更契合熱象偏盛，兼有血瘀的痰熱郁肺證患者。

新方5組方思路類似桑白皮湯，均以桑白皮瀉肺平喘，佐以杏仁、蘇子等藥物化痰，但新方5較桑白皮湯加用麥冬增益養陰功效，而無梔子、黃芩、黃連等藥物，清熱之力遜于桑白皮湯，適于肺脹痰濁偏盛、陰傷津虧的痰熱郁肺證患者。

綜上，劉小虹教授在治療AECOPD的遣方中立足臨床，重視外感這一引起AECOPD的常見誘因，在經方治法的基礎上活用“清宣”之法；且不桎梏于常規實證瀉相應實邪的治法，從飲、瘀、虛3方面入手，通過葶藶子易桑白皮，合用大黃滌蕩水飲，斷生痰之源；并重視從瘀論治肺脹及扶正祛邪，對千金葦莖湯加減治療肺脹痰熱血瘀錯雜的復雜證候做出了的嘗試，其經驗值得臨床參考。