農藥關鍵中間體2-氯-5-甲基吡啶的合成研究

丁永山 陳洪龍 甘華軍 王文魁 羅超然

(南京紅太陽生物化學有限責任公司,江蘇 南京 210047)

2-氨基-5-甲基吡啶是生產高效、低毒、低殘留的煙堿類農藥的關鍵中間體[1],如殺蟲劑吡蟲啉和啶蟲脒[2,3]。除草劑高效蓋草能[4],具有廣闊的應用前景。其中吡蟲啉是全球最大的新煙堿類殺蟲劑,原藥的全球產量在20 kt·a-1,中國大陸生產的原藥在14 kt·a-1左右。其具有內吸、廣譜、低毒、用藥少且安全高效持久、抗藥性強等諸多優點,成為農用殺蟲劑的首選產品,每年的全球銷售額高達數十億美金。因此研究2-氯-5-甲基吡啶的合成具有重要的戰略意義,可為全球的糧食安全生產提供必要的農藥保障。

2-氯-5-甲基吡啶,英文名2-Chloro-5-methylpyridine(簡稱CMP),相對分子質量127.57,CAS號18368-64-4,為無色特殊氣味的透明液體,不溶于水,易溶于酸成鹽,熔點16～18 ℃,沸點53 ℃(4 mmHg),結構式如圖1。

圖1 2-氯-5-甲基吡啶結構式

文獻報道2-氯-5-甲基吡啶合成方法主要有嗎啉-丙醛法[5]、芐胺-丙醛法[6,7]、3-甲基吡啶氧化法[8]、2-氨基-5-甲基吡啶重氮化法[9]等,其中嗎啉-丙醛法、芐胺-丙醛法都是先通過環合構建六元吡啶環,然后通過氯化試劑引入氯原子合成2-氯-5-甲基吡啶。代表的生產企業有山東匯盟生物科技股份有限公司、揚農化工股份有限公司(嗎啉-丙醛法)。3-甲基吡啶氧化法和2-氨基-5-甲基吡啶重氮化法的起始原料都是3-甲基吡啶,利用已經有的吡啶環,通過引入新的基團轉化為目標化合物。代表的生產企業有安徽國星生物化學有限責任公司(3-甲基吡啶氧化法)、南京紅太陽生物化學有限責任公司(2-氨基-5-甲基吡啶重氮化法)。

1992年Gramm等[10]將亞硝酸甲酯和氯化氫氣體通入2-氨基-5-甲基吡啶的甲醇溶液,產物2-氯-5-甲基吡啶收率可以達到95%。Rasp等[11]將2-氨基-5-甲基吡啶和氯化氫反應生成銨鹽,然后將其與熔融的氯化鋅-氯化鉀混合,通入氯化氫氣體生成2-氯-5-甲基吡啶,但此反應的轉化率僅有15%,且需要在高溫高壓下進行,生產成本和危險性都很高。2010年毛逢銀等[9]用傳統的亞硝酸法,添加氯化亞銅和濃鹽酸制備2-氯-5-甲基吡啶,收率也僅有74.8%,同時有2-羥基-5-甲基吡啶生成。

本研究采用2-氨基-5-甲基吡啶為原料,將其溶解在濃鹽酸里,使用活性更高的亞硝酰氯充分反應生成2-氯-5-甲基吡啶。該路線與其他幾條路線相比,原料簡單易得,設備投資少,副產少,產品收率高且易分離純化,適合工業化大生產。合成路線以及副產如圖2所示。

圖2 2-氯-5-甲基吡啶的合成及副產

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

JASCO LC-2000高效液相色譜儀,日本島津。

2-氨基-5-甲基吡啶(含量99.5%),南京紅太陽生物化學有限責任公司;37%濃鹽酸、亞硝基硫酸,南京化學試劑有限責任公司;氯化氫、磷酸、甲醇、乙醇、甲苯、對氯三氟甲苯,國藥集團化學試劑有限公司。

1.2 合成方法

將10.8 g(0.1 mol)2-氨基-5-甲基吡啶溶解在10.8 g 37%濃鹽酸溶液里,加入到配有溫度計的四口燒瓶里,機械攪拌充分溶解,繼續通入氯化氫氣體直至飽和。在一定的溫度條件下,通入自制的亞硝酰氯和氯化氫混合氣體,反應過程中尾氣用堿液吸收,液相監測反應進程。反應結束后用30%的氫氧化鈉溶液中和,分層。分離出油相得粗品2-氯-5-甲基吡啶,精餾得到純品;水相用氯仿萃取,然后精餾得到副產2-羥基-5-甲基吡啶。

2 結果與討論

2.1 亞硝酰氯的制備方案選擇

目前尚未有商品化的亞硝酰氯氣體出售,且亞硝酰氯氣體腐蝕性強,不易儲存,只能現制現用。一般使用一氧化氮氣體與氯氣反應制備亞硝酰氯,但一氧化氮氣體價格較高,不適合工業化生產,所以本實驗采用干燥的氯化氫氣體與亞硝基硫酸反應合成亞硝酰氯(圖3中A方案),亞硝基硫酸是工業副產物,主要用于制備染料,價格便宜,液體便于運輸,使用方便。進一步研究發現,利用氯化亞砜和硝酸反應,可以同時制備出亞硝酰氯和氯化氫氣體(圖3中B方案)。2種不同的制備方法對反應的影響明顯,實驗結果見表1。

表1 不同方案制備的亞硝酰氯對反應的影響

圖3 制備亞硝酰氯的AB方案

實驗結果表明:在反應過程中,反應液里面的氯離子會隨著反應進程不斷消耗。A方案先通入亞硝基硫酸和氯化氫氣體,開始階段大部分氯化氫氣體被吸收,制備出亞硝酰氯進入2-氨基-5-甲基吡啶的鹽酸溶液里,不斷生成2-氯-5-甲基吡啶,如果得不到充分的氯離子取代,就會生成2-羥基-5-甲基吡啶。且2-羥基-5-甲基吡啶的生成速率通常是氯代的10倍。B方案重氮化過程中有水生成,生成的水可以快速和氯化亞砜、硝酸反應,生成亞硝酰氯和氯化氫,原位補充反應過程中消耗的氯離子,所以B方案2-氯-5-甲基吡啶的收率高于A方案,B方案優于A方案。

2.2 不同溫度對反應的影響

傳統的重氮化反應認為低溫狀態有利于形成重氮鹽,然后通過氯離子取代生成氯代產物。但本研究發現2-氨基-5-甲基吡啶在與活性更高的亞硝酰氯的反應過程中,反應速率極快,只要保證有充足的氯離子,就可以瞬間完成氯離子的取代反應,甚至沒有檢測到中間態。

溫度對反應的影響如表2所示。在-5～25 ℃范圍內,隨著溫度的升高,反應速率提高,轉化率隨之提高。在低溫狀態,2-氨基-5-甲基吡啶和亞硝酰氯反應生成中間態重氮鹽,部分轉化為2-羥基-5-甲基吡啶;隨著溫度升高,體系里面有過飽和的氯離子,產物2-氯-5-甲基吡啶占主導位置,只有少量的2-羥基-5-甲基吡啶生成。但隨著溫度的進一步升高,中間態重氮鹽自身會發生耦合反應生成高聚物,溶液變黑,有焦油出現,原料轉化率雖然達100%,但目標產物2-氯-5-甲基吡啶的產量卻出現下降的趨勢,副產物明顯增多。所以2-氨基-5-甲基吡啶重氮化反應的最佳溫度為15～20 ℃。

表2 不同反應溫度對反應的影響

2.3 不同酸對反應的影響

重氮化反應需要在酸性條件下才能順利進行,在此條件下的重氮鹽相對穩定,有利于其向目標產物轉化。將0.1 mol的2-氨基-5-甲基吡啶分別溶解在0.11 mol的鹽酸、硫酸、磷酸體系里面,然后通入氯化氫氣體飽和,保持溫度在15～20 ℃,通入亞硝酰氯氣體,反應結果如表3所示。

表3 不同的酸對反應的影響

實驗結果表明:在鹽酸和濃硫酸這樣的強酸環境里,2-氨基-5-甲基吡啶可以很好地發生轉化,但產物的比例和主產物收率不同。在磷酸這樣的中強酸環境下,轉化率只有65%,且有黑色焦油出現,說明發生了其他聚合反應導致反應不能繼續發生,中斷了重氮化進程。根據動力學測算,重氮化過程中羥基和氯基團的反應速率是10∶1,當體系里面的氯離子不足時,羥基占主導生成2-羥基-5-甲基吡啶。在硫酸體系里面,反應過程中有氯化氫氣體通入,仍然以生成2-羥基-5-甲基吡啶為主。所以最佳的酸是37%的鹽酸。

2.4 不同溶劑對反應的影響

將10.8 g 2-氨基-5-甲基吡啶(0.1 mol)分別溶解在純凈水、甲醇、乙醇、甲苯、對氯三氟甲苯里,在15～20 ℃的條件下,通入氯化氫和亞硝酰氯氣體(物質的量比1∶1),實驗結果如表4所示。

表4 不同溶劑對反應的影響

實驗結果表明:不同的溶劑作為2-氨基-5-甲基吡啶重氮化反應媒介對反應的影響明顯。純凈水、甲醇、乙醇可以分別提供羥基、甲氧基、乙氧基基團,重氮鹽轉化為相應的2-羥基-5-甲基吡啶、2-甲氧基-5-甲基吡啶、2-乙氧基-5-甲基吡啶,由于體系里面只有少量的氯離子,產物只有少量2-氯-5-甲基吡啶。選用有機溶劑如甲苯、對氯三氟甲苯,雖然主產物是2-氯-5-甲基吡啶,但在反應的過程中有水生成,所以產物有2-羥基-5甲基吡啶。同時有機溶劑導熱性能差,重氮化反應過程中有大量的熱量釋放,導致反應液顏色黑,有不明有機物產生,總體收率下降。37%鹽酸里面有充足的氯離子,且反應過程中不斷有氯離子補充,所以2-氯-5-甲基吡啶的收率可以達到95%,只有少量副產生成。因此37%鹽酸是最優的溶劑。

2.5 工業化放大

將10 kg 2-氨基-5-甲基吡啶溶解在10 kg 37%濃鹽酸溶液里,加入到50 L反應釜。體系配有溫度計,機械攪拌充分溶解,繼續通入氯化氫氣體直至飽和。在15～18 ℃條件下,通入制備的亞硝酰氯和氯化氫混合氣體,反應過程中尾氣用堿液吸收。液相監測反應進程,反應結束后用30%的氫氧化鈉溶液中和,分層,分離出油相得粗品2-氯-5-甲基吡啶,精餾得到純品9.98 kg,收率95%。水相用氯仿萃取,然后精餾得到副產2-羥基-5-甲基吡啶0.3 kg,收率3%。在中試放大的過程中,只要控制好傳質傳熱,就能很好地達到預期的目標產率。

3 結論

以2-氨基-5-甲基吡啶為原料,經過重氮化反應生成2-氯-5甲基吡啶。考察了不同的亞硝酰氯的制備方法、不同的反應溫度、酸、溶劑對反應的影響。實驗結果表明:選擇氯化亞砜、水、硝酸制備亞硝酰氯,15～20 ℃、37%的鹽酸是2-氨基-5-甲基吡啶最佳的重氮化反應條件,原料轉化率達100%,產物收率可達95%。