高血壓致認知功能障礙機制進展

柳君楠，張宏亮，林欣，白鋒，

作者單位：1蘭州大學第二臨床醫學院，甘肅 蘭州 730030；2蘭州大學第二醫院心內科，甘肅 蘭州730030

近年來，全球人口數量的增加和人口老齡化的趨勢使得認知功能障礙患病率迅速增長。認知功能障礙是指記憶、語言、視空間、執行、計算和理解判斷等方面中的一項或多項受損，并影響個體的日常生活或社會能力。據估計，2010 年全球癡呆癥病人（約）有3 560萬，預計每20年幾乎翻一番，全球癡呆癥病人到2030 年（約）為6 570 萬，到2050 年為1.154億。迄今為止，尚無經證實的干預措施可預防延遲癡呆的發生［1-2］。腦血管疾病（CVD）是認知障礙的主要原因之一［3］。高血壓是最常見的腦血管性認知功能障礙的危險因素，顯著地增加老年人血管性認知障礙（VCI）的風險以及加劇阿爾茨海默病（AD）的發展［4］。同樣，高血壓是腦血管損傷最有力的可改變危險因素，過去幾十年中卒中死亡率的顯著降低歸功于高血壓的治療［5］。

高血壓對老年人認知功能障礙的影響是多方面的［6］。首先，高血壓本身就是一種衰老性疾病，衰老可以導致細胞應激恢復能力受損，進一步加劇由高血壓引起的血流動力學異常和氧化應激引起的細胞和分子損傷；其次，高血壓與腦血流和微血管壓力的調節的多種穩態機制的普遍損害有關。氧化應激、內皮功能障礙、炎癥過程和血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）功能障礙是血管老化和高血壓引起的血管功能障礙和終末器官損傷的常見機制。我們將從以下多個方面闡述高血壓對認知功能障礙的影響。

1 高血壓對認知功能影響機制

1.1 高血壓對腦血管的影響

1.1.1腦血管的自身調節及腦白質病變的形成腦循環正常情況下的灌注壓為80～100 mmHg，當平均動脈壓在60～140 mmHg 之間變化時，腦血管可以通過自動調節機制維持相對穩定的腦血流，這種機制是腦血管的生理機制。高血壓使血壓和腦血流量的自動調節曲線右移，在較高的血壓水平下發生相同水平的腦灌注［7］。這是大腦防止顱內循環因高血壓而受損的代償保護機制，但會導致相同血流下大腦的血流量減少。一旦高血壓病人的血壓下降，會造成缺血性腦損傷，而大腦的白質由來自不同動脈區域的終末分支提供，是最容易出現低灌注和損傷的區域［8］。

流行病學數據也證實，高血壓是腦白質病變（WML）發展的主要危險因素［9］。部分WML 病人會出現神經功能缺損相關的癥狀，當疾病進展到相應階段時會出現認知功能障礙。有研究示，WML可以使得腦卒中風險增加三倍，癡呆風險增加兩倍［10］。

1.1.2神經血管耦合受損 高血壓可以通過血管緊張素Ⅱ還原型輔酶Ⅱ氧化酶2（NOX2）的機制激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，這種超氧化物的產生使得內皮細胞功能障礙、大腦皮質和海馬中的β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，從而導致認知能力下降［11］。

神經血管耦合是一種關鍵的體內平衡機制，可確保及時調整腦血流量，給活躍的大腦區域提供足夠的能量和氧氣［12］，當代謝需求增加時，大腦某些區域的腦血流量增加，從而保證了活動區充足的氧氣和葡萄糖等營養物質的供應和有害代謝物的清除。高血壓可引起神經血管耦合反應嚴重受損，部分原因是NADPH 氧化酶衍生的活性氧產生增加，從而導致神經血管單元中內皮一氧化氮的生物利用度降低。高水平的血管緊張素Ⅱ可能通過增加活性氧的產生而導致神經血管解偶聯，使得氧氣和代謝底物的供需嚴重不匹配，加劇認知能力下降［13］。

1.1.3腦動脈粥樣硬化的形成與Aβ 的沉積 AD病人通常表現出血管損傷合并Aβ 沉積的神經病理學特征。Aβ 可沉積于白質和海馬并聚集形成不溶性斑塊狀沉積物，導致腦細胞凋亡，引起認知功能障礙［14］。

高血壓通過損害血管內皮細胞功能，促進血管平滑肌增生使管腔內徑減小，血管順應性降低和內皮損傷，促進顱外和顱內動脈粥樣硬化病變。動脈粥樣硬化導致管腔狹窄，腦血流量減少，腦組織缺血缺氧，認知功能受損。動脈狹窄引起的低灌注可降低Aβ的清除率，加速淀粉樣前體蛋白裂解為Aβ，增加Aβ 的產生。而大量沉積的Aβ 介導炎癥反應、內皮功能障礙、氧化應激等過程會加速動脈粥樣硬化的發生［15］。高血壓還可以通過升高血清中的皮質醇來降低Aβ 清除或促進Aβ 降解為Aβ42，增加Aβ沉積［16］。

1.1.4腦微出血與腦血管稀疏 腦微出血的患病率也與高血壓暴露的持續時間相關，并且在65歲以上的個體中超過50%，高血壓通過誘導氧化應激和激活基質金屬蛋白酶（MMP）促進腦微出血的發展，促使血管壁中細胞外基質的分解從而導致病人的認知能力下降［17］。高血壓還會使得腦微血管稀疏，從而導致腦血流量減少，影響營養和氧氣的輸送以及神經信號產生的廢物的去除，進一步加劇認知障礙［18］。

1.2 高血壓對血腦屏障的影響高血壓與血腦屏障紊亂有關，導致高血壓引起的進行性BBB 破壞的機制可能是多方面的，涉及神經血管單元結構、細胞和分子缺陷［19］。研究顯示，AD 病人中血腦屏障的微血管生成和受體表達均有所異常，并且血腦屏障的異常改變也對AD 造成影響。因此，血腦屏障功能異常也會對認知功能造成影響。

高血壓引起的微血管損傷包括氧化應激增加導致的內皮細胞的相關結構損傷、細胞外基質的變化和周細胞損傷，氧化應激介導的腦微血管內皮細胞變化在BBB 破壞中起著關鍵作用［20］。目前也有研究顯示高血壓病人的小動脈和小靜脈中內皮血管緊張Ⅱ受體的激活以及血管周圍巨噬細胞的激活也參與了BBB 破壞［21］，增多的血管緊張素Ⅱ可損害血腦屏障，進入血管周隙，與血管周巨噬細胞上的血管緊張素Ⅱ1 型受體結合，使NOX2 活化，進而催化產生活性氧自由基，致血管發生重塑。

其他加劇高血壓引起的BBB 破壞的潛在機制包括細胞應激恢復能力受損、線粒體功能障礙、炎癥增加（包括先天免疫系統成分的上調）、氧化增加、神經血管單元老化以及循環胰島素樣生長因子1 缺乏［22］。BBB 破壞可導致神經炎癥、突觸連接喪失和突觸功能受損。神經炎癥可能促進神經元凋亡，損害突觸可塑性并導致突觸連接喪失，加劇AD病理和認知能力下降［23］。

1.3 炎性因子對認知功能的影響高血壓通過多種因素使得腦內Aβ 沉積。沉積的Aβ 可以刺激小膠質細胞的吞噬作用，誘導和促進C 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）等炎性因子的釋放，這些炎性因子也可以刺激Aβ的產生。Aβ和炎性因子在大腦中形成了一個閉環，兩者相互促進，促使神經元變性和死亡，導致病人認知功能障礙［24］。CRP 可促進血管平滑肌細胞增殖，減少一氧化氮產生，引起血管內皮功能障礙，誘發CSVD，引起認知障礙［25］。

IL-1β 可通過血腦屏障，外周血IL-1β 被動轉運至中樞神經系統，影響各種神經遞質的合成代謝，并且對腦內星形膠質細胞和神經元的增殖有很強的促進作用，通過自分泌或旁分泌的方式刺激其他炎性因子和遞質產生［26］。IL-6 和IL-10 參與外周和中樞神經系統的復雜免疫調節反應，會導致神經遞質傳遞、細胞凋亡速度、脫髓鞘、血栓形成風險和血管內皮損傷，通過突觸變性和神經元壞死進一步加速認知功能下降［27］。TNF-α 主要被Aβ 細胞激活，TNF-α 水平的增加與CVD 的病理學有關，CVD 病人血清TNF-α 水平明顯高于普通老年人［28］。但也有學者得出相反的結果［29］。

1.4 高血壓病人血壓變異性與認知功能障礙高血壓病人的血壓變異性也與認知障礙有關。血壓變異性反映人體血壓波動幅度，對心腦血管神經活動的客觀評價具有重要價值［30-31］。血壓變異性與癡呆風險也可能存在正相關，血壓變異系數增加一個標準差，癡呆風險增加10%，血壓變異系數的增加是癡呆的獨立危險因素［32-33］。

Gottesman 等［34］對13 476 例46～64 歲的高血壓病人進行了20年的隨訪研究，發現收縮壓的顯著升高與晚年認知能力下降有關。近期前瞻性研究也發現，與中晚期正常血壓相比，中晚期持續性高血壓和中年高血壓和晚期低血壓模式與高血壓繼發性癡呆風險增加有關［1］。一項涉及7 924 168 人，納入20項隊列研究表明，較高的收縮壓變異性與癡呆風險存在正相關［32］，但是脈壓變異性與其無關［35］。過高或過低的血壓都會導致執行功能受損［36］。

2 認知功能障礙對血壓的影響

目前大多數研究都證實了高血壓對認知功能障礙的影響，但對于不同認知障礙病人的血壓水平知之甚少。在帕金森病（PDD）和路易體癡呆病（lewy body disease，LBD）的病人中，血壓的調節中樞經常被破壞，有說法認為這兩種疾病對血壓的調節和調控有著一定的影響［37］。也有研究顯示，LBD 病人的收縮壓低于AD 病人［38］。近期的一項研究也表明對于80歲以上的病人，各種癡呆癥病人的血壓沒有差異，但80 歲以下的PDD∕LBD 病人的收縮壓低于AD 病人。此外，主觀認知衰退病人的血壓高于所有其他診斷組［39］。這表明了不同的認知功能障礙疾病可能會對血壓有不同程度的影響。

3 抗高血壓治療與認知功能障礙

高血壓的有效控制可以延遲和預防VCI和癡呆以及AD 發病的概率，但是預防癡呆的最佳血壓目標是一個有爭議的話題［34，40-41］。Syst-Eur 和HYVET研究在內的眾多臨床試驗表明，包括血管緊張素轉換酶抑制劑在內的抗高血壓療法不僅能有效預防主要腦血管事件，還能降低其發生率，延緩認知能力下降的進程［41］。一項包含12 項隨機對照試驗、92 135 例參與者的薈萃分析表明，使用抗高血壓藥物降低血壓與降低患癡呆癥或認知障礙的風險有關［42］。但高血壓與神經認知綜合征的關聯通過慢性腦微血管病理改變介導，在病因和臨床后果之間存在較長的時間滯后。因此，需要延長觀察性研究的隨訪期來評估抗高血壓治療對神經認知結果的影響。

值得爭議的是在SPRINT-MIND 研究中，9 361例病人被隨機分配到收縮壓目標小于120 mmHg（強化治療組）或小于140 mmHg（標準治療組），經過5.5 年的隨訪，顯示出強化抗高血壓治療可以顯著降低輕度認知障礙（MCI）的發生率，但不會顯著降低癡呆癥的風險［19］。MCI的結果可以用血壓升高會增加晚年認知能力下降的風險這一事實來解釋，但是在晚年，當病人已經有MCI 或癡呆癥時，稍微升高的血壓可以補償隨著年齡增長而發生的預期腦灌注不足，這些發現表明了老年高血壓病人過度治療存在的潛在風險，并強調個性化血壓管理對預防認知障礙的重要性。

總之，高血壓會損害老化腦微循環的結構完整性、網絡結構和功能，促進微血管稀疏、神經血管功能障礙、血腦屏障破壞、腦微出血的發生、腔隙性梗死和白質損傷，所有這些都會加劇認知能力下降。治療高血壓病人的臨床醫生需要意識到高血壓可以增加認知功能障礙的風險。鑒于全球許多國家老齡化人口中高血壓的高患病率，適當的血壓控制可以降低認知障礙的發生率，對個人、家庭以及社會層面，都有著重要的意義。