紅樹林植物內生真菌次級代謝產物研究進展(2018—2019年)

徐志勇?熊偉?吳磊?劉云飛?謝傳奇?徐靜

摘要：紅樹林植物長期處于高鹽、缺氧、頻繁潮汐等獨特環境，其內生真菌與宿主植物共同進化，從中挖掘出了許多結構新穎的功能分子，是天然產物先導化合物發現的重要來源。本文綜述了2018年1月—2019年12月發現的來源于紅樹林植物內生真菌的次級代謝產物，重點總結了它們的化學結構類型、宿主來源。描述化合物460個，其中新化合物217個，出新率達47.2%；結構類型涉及聚酮類、萜類、生物堿；研究較多的菌屬為曲霉屬Aspergillus、間座殼屬Diaporthe、青霉屬Penicillium、枝孢屬Cladosporium；研究較多的宿主植物為秋茄、紅海欖、海蓮、角果木。本文旨在總結本領域的研究成果與存在問題，為今后研究提供參考。

關鍵詞：紅樹林內生真菌；次級代謝產物；化學結構

中圖分類號：Q936文獻標志碼：A

Research progress on the secondary metabolites produced by endophytic fungi isolated from mangrove plants （2018—2019）

Xu Zhi-yong1， Xiong Wei1， Wu Lei1， Liu Yun-fei1， Xie Chuan-qi1， and Xu Jing2

（1 Institute of Applied Chemistry， Jiangxi Academy of Sciences， Nanchang 330096;

2 School of Chemical Engineering and Technology， Hainan University， Haikou 570228）

Abstract Mangrove plants have long been in a unique environment such as high salinity， hypoxia， and frequent tides. Their endophytic fungi co-evolved with their host plants， and many functional molecules with novel structures have been unearthed. They are important source of lead compounds of natural products. This paper reviews the secondary metabolites produced by endophytic fungi derived from mangrove plants from the beginning of 2018 to the end of 2019， with emphasis on compounds structural types and host sources. 460 compounds are described， including 217 new compounds （47.2%）. Structural types involve polyketides， terpenes， and alkaloids. The main producing strains are affiliated to genera such as Aspergillus， Diaporthe， Penicillium， and Cladosporium. The main host plants are Kandelia candel， Rhizophora stylosa， Bruguiera sexangula， and Ceriops tagal. Research progress and open questions are summarized and discussed to provide references for future research in the paper.

Key words Mangrove endophytic fungi; Secondary metabolites; Chemical structure

紅樹林（Mangrove）是一類生長在熱帶、亞熱帶海岸或者河口潮間帶的耐鹽植物群落，是陸地和海洋環境之間動態過渡的重要生態系統。紅樹林植物生境特殊，包括高鹽、高溫潮濕、厭氧的土壤、潮汐活動和高強度的微生物和動物競爭[1-3]，其內生真菌與宿主長期進化，從中已挖掘出許多結構新穎的功能分子。事實證明，紅樹林來源微生物是挖掘天然產物的巨大寶藏，是小分子藥物的重要來源。迄今為止，很多研究者們對天然產物來源微生物和內生真菌代謝產物進行了綜述，Xu等[4-5]在Curr Med Chem和Rsc Adv雜志上對2011年之前和2011—2013年報道的紅樹林微生物來源的功能分子和活性天然產物進行了評述，在2011年之前發現了348個功能分子，2013年之前共464個新代謝物，Wang等[6]綜述了2008年到2013年中段，在中國南海起源的紅樹林真菌產生的110個化合物；Proksch教授課題組對2000—2010年間紅樹林內共生真菌作為生物活性天然產物來源的開發潛力及研究進展進行了概述[3，7]，Blunt和Carroll等[8-11]對海洋天然產物進行綜述，其中一節包括2014—2017年紅樹林來源真菌產生的新化合物（共486個）。本文將對2018年1月—2019年12月文獻報道的紅樹林植物內生真菌次級代謝產物按化合物的結構分類進行評述，所有新化合物的化學結構式如圖1。首次出現的宿主植物均在正文里標注了拉丁名和樣品來源，凡是后續沒有提供來源的菌株均為前述提到過的同一菌株。

1 聚酮類化合物

1. 1 香豆素及異香豆素類化合物

Yan等[12]從紅樹林植物老鼠簕（Acanthus ilicifolius Linn.，中國廣東）新鮮果實中的1株內生真菌Epicoccum nigrum SCNU-F0002中分離得到1個新的香豆素類化合物（1）和兩個新的異香豆素類化合物（2～3）。10個新的異香豆素peniisocoumarins A～J （4～13）及3個已知類似物（14～16）分離自紅樹林植物秋茄（Kandelia candel，中國珠海）果實內生真菌Penicillium commune QQF-3[13]。Chen等[14]從半紅樹林植物闊苞菊（Pluchea indica，中國廣西）健康樹枝內生菌Ascomycota sp. CYSK-4中分離獲得3個新二氯異香豆素（17～19）及6個已知類似物（11， 14， 20～23）。Wu等[15]從老鼠簕（中國海南）生鮮葉內生菌Aspergillus sp.HN15-5D中分離獲得3個新異香豆素衍生物aspergisocoumrins A～C（24～26）及兩個已知類似物（14， 27）。8個新的異香豆素peniciisocoumarins A～H（28～35）及3個已知類似物（36～38）分離自紅樹林植物尖瓣海蓮（Bruguiera sexangula var. rhynchopetala，中國南海）內生真菌Penicillium sp. TGM112[16]。4個新的異香豆素botryospyrones A-D（39～42）分離自半紅樹植物苦檻藍（Myoporum bontioides （Siebold & Zucc.） A. Gray，中國雷州半島）葉內生真菌Botryosphaeria ramosa L29[17]。3個已知的異香豆素（16， 43～44）分離自尖瓣海蓮（中國南海）莖內生真菌D. eschscholtzii HJ004[18]。Xu等[19]從紅樹林植物紅海欖（Rhizophora stylosa，中國海南）樹枝來源內生真菌Pestalotiopsis sp.101里分離獲得1個新的異香豆素類化合物pestalotiopisorin B（45）和1個已知物（46）。兩對新的異香豆素異構體penicoffrazins B～C（47～48）被Cao等[20]從紅樹林植物使君子科拉關木（Laguncularia racemosa，中國海南）葉內生菌Penicillium co?eae MA-314中分離獲得。

1.2 色酮類化合物

Luo等[21]從紅海欖（中國海南）內生真菌Diaporthe sp. SCSIO 41011分離得到1個新的色酮衍生物pestalotiopsone H（49）和4個已知的色酮類化合物（50～53）。同年，兩個新色酮衍生物（2S）-7-O-α-D-呋喃型核糖基-5-羥基-2-甲基苯并吡喃-4-酮（54）和（2S， 3S， 4R）-2-甲基苯并吡喃-3，4，5-三醇（55）被分離自紅樹林植物海漆（Excoecaria agallocha，中國海南）莖的內生真菌Cladosporium sp. OUCMDZ-302，并且通過X單晶衍射和酸性水解物的糖分析首次確定了54的絕對構型 [22]。Zheng等[23]從紅樹林植被木果楝（Xylocarpus granatum，中國南海）莖中的1株內生真菌Dothiorella sp. ML002分離得到1個新的cytosporone類化合物（56）和兩個已知的類似物（57～58）。新化合物chaetochromone D（59）分離自秋茄（中國廣西）枝內生真菌Phoma sp. SYSU-SK-7[24]。新色酮類化合物（2S）-2，3-dihydro-5，6-dihydroxy- -2-methyl-4H-1-benzopyran-4-one（60）分離自紅樹林植物角果木（Ceriops tagal，中國海南）的1株內生真菌Colletotrichum gloeosporioides[25]。3個新的色酮：7-羥基-5-甲氧基-2，3-二甲基色酮（61）、5-甲氧基-2-丙基色酮（62）和7-乙基-8-羥基-6-甲氧基-2，3-二甲基色酮（63）及4個已知色酮（53， 64～66）分離自尖瓣海蓮（中國南海）內生真菌D. eschscholtzii HJ004[26]。新吡喃酮衍生物clapone（67）和兩個已知的色酮衍生物（68～69）分別分離自角果木（中國海南）根內生真菌Cladosporium sp. HNWSW-1和角果木（中國南海）莖塊真菌Cladosporium sp. JJM22[27-28]。

1.3 醌類化合物

Cui等[29]在生物活性測試指導下，對1株分離自秋茄 （中國廣西）枝內生真菌Neofusicoccum austral SYSU-SKS024二氯甲烷段浸膏化學成分進行分析，得到3個新的乙基萘醌衍生物：neofusnaphthoquinone A（70）、6-（1-methoxylethy1）-2，7- dimethoxy juglone（71）和（3R，4R）-3-methoxyl-botryo-sphaerone D（75）以及6個已知的類似物（72～74和76～78），化合物70為不對稱萘醌二聚體結構。Yang等[30]從紅海欖葉的1株內生真菌Aspergillus nidulans MA143分離獲得6個醌類化合物，包括新天然產物isoversicolorin C（79）和5個類似物（80～84）。1個已知的蒽醌chrysophanol（85）分離自秋茄（中國廣西）葉內生真菌Ascomycota sp. SK2YWS-L[31-32]。3個已知的醌類化合物（86～88）分離自角果木（中國海南）內生真菌Cladosporium sp. JS1-2。兩個新的四氫萘酮daldiniones C-D（89～90）和5個已知的醌類化合物（91～95）被分離自之前描述的真菌D. eschscholtzii HJ004[18] 。新化合物6-乙基-5-羥基-2，7-二甲氧基萘-1，4-二酮（96）分離自紅海欖樹皮內生真菌Phomopsis sp.33#[33]。已知蒽醌化合物anthraquinone（97）獲得自之前描述的Cladosporium sp. HNWSW-1[27]。兩個新萘醌6-羥基-astropaquinone B（98）和astropaquinone D（99）以及1個已知萘醌衍生物（100）分離自紅樹林植物紅茄苳（Rhizophora mucronata，印度尼西亞南蘇拉威西）枝內生菌Fusarium napiforme[34]。3個四氫萘酮，包括已知化合物（102～103）和反式（3R，4R）-3，4，8-三羥基-6，7-二甲基-3，4-二氫萘（101）（新化合物）分離自前文所述Cladosporium sp. JJM22[28]。

1.4 氧雜蒽酮類化合物

Hu等[35]從泰國木果楝葉的內生真菌Phomopsis sp.xy21分離得到6個新的氧雜蒽酮類化合物phomoxanthones F-K（104～109）和3個已知聚酮類化合物（110～112），脫羧苯并吡喃酮母核在10a處被4-甲基二氫呋喃取代得到化合物104、化合物105和106為高度氧化的氧雜蒽酮類衍生物，含有新穎的5-甲基-6-氧雜雙環部分。3個氧雜蒽酮類似物（113～115）分離自前文所述的Diaporthe sp. SCSIO 41011，同時從菌株Phomopsis sp.33#也分離到化合物113和114[21，33]。前文所述的Aspergillus nidulans MA143產生新天然產物isosecosterigmatocystin（116）和已知化合物sterigmatocystin（117）；Phomopsis sp. xy21產生3個新的黃酮二聚體phomoxanthones C～E（118～120），化合物118和119具有高度氧化六氫蒽酮骨架；Ascomycota sp. SK2YWSL產生1對新穎的對映體（±）-ascomindone D（121）、1個新的烯丙基化聚酮類化合物ascomarugosin A（122）和兩個已知物（123～124），其中121通過手性HPLC分離純化得到，是在天然產物中拆分二芳基茚酮異構體的第一個實例。Cladosporium sp. JS1-2產生已知物secalonic acid D（125）[30-32，35]。Zheng等[36]從尖瓣海蓮（中國南海）莖中的1株內生真菌Penicillium citrinum HL-5126分離得到兩個新化合物penibenzophenones A-B（126～127）和1個已知化合物sulochrin（128）。

1.5 酚和酚酸類化合物

紅樹林植物木欖（Bruguiera gymnorrhiza，中國湛江）莖塊中的一株內生菌Penicillium sp. GD6中分離得到一個新的sorbicillin衍生物（129）和一個已知的類似物（130），130也曾從苦檻藍內生真菌Penicillium chrysogenum V11中分離得到[37-38]。近兩年酚衍生倍半萜在曲霉屬（Aspergillus）中被多次發現，并擁有多種生物活性，如Cui等[39]從海漆（中國廣西）樹枝中的Aspergillus versicolor SYSU-SKS025分離得到已知化合物（131～136）。Wang等[40]從泰國紅樹植物木果楝葉內生菌Aspergillus sp. xy02中分離得到7個新化合物（137～143）及已知化合物（132～134，144～145）。Wu等[41]從紅樹林植物秋茄（中國惠州）枝中的Aspergillus flavus QQSG-3分離得到11個酚類化合物（136，146～155），其中146～151為新化合物，148～151為酚類衍生倍半萜。Cui等[42]報道了海漆（中國珠海）枝內生菌Diaporthe sp. SYSU-HQ3的6個酚類化合物（156～161），其中Diaporindenes A-D（156～159）為新化合物，具有2，3-二氫-1氫-茚環兼1，4-苯并二惡烷的新穎骨架。Cai等[43]從秋茄（中國湛江）葉中的Aspergillus sp. ZJ-68分離得到一個新的苯丙烷衍生物asperpanoid A（162）、已知物2-（羥甲基）-3-丙基苯酚（163）和isochroman A（164）。Qiu等[44]從木欖（中國海南）果實的內生菌Mycosphaerella sp. SYSU- DZG01分離得到兩個新的epicoccine衍生物（165～166）及已知物（167～170）。Elissawy等[45]從紅樹林植物白骨壤（Avicennia marina，埃及）葉內生菌Aspergillus sp. AV-2分離得到1個新的烯丙基苯甲醛衍生物dioxoauroglaucin（171）。前文所述的Diaporthe sp. SCSIO 41011產生已知酚衍生長支鏈酮（172～185）[21]；Cladosporium sp. OUCMDZ-302 產生化合物186 [22]；Dothiorella sp. ML002產生兩個新的cytosporone衍生物dothiorelones K～L（187～188）及4個已知類似物（189～192）[23]；Epicoccum nigrum SCNU-F0002產1個新的苯并呋喃酮193及5個已知物（194～197， 170）[46]。Phoma sp. SYSU-SK-7產生新化合物（198～200）和已知化合物（201～204）[24]；Colletotrichum gloeosporioides產生具有潛在抗菌活性的新化合物（2'R）-2-（2'-羥丙基）-4-甲氧基-1，3-苯二醇（205）[25]；D. eschscholtzii HJ004產生4個新化合物（206～209），206～207為兩個四氫萘酮類化合物[18]；Penicillium citrinum產生兩個已知酚類（210～211）[36]；Pleosporales sp. SK7產生4個已知酚類（210， 212～214） [47]。

1.6 內酯類化合物

Zhang等[48]從木欖葉內生菌Cladosporium cladosporioides MA-299分離得到4個新的十二元大環內酯類化合物thiocladospolides A～D（215-218）、已知的同源物pandangolide 3（219）、5個新內酯化合物（220～224）和兩個已知物（225～226），其中215～219在C-2處都有硫取代基，通過X衍射單晶首次確定了含硫十二元大環內酯215的絕對構型，222～225為呋喃環內酯。Supratman等[49]利用單菌株多化合物（OSMAC）方法，對分離自印度尼西亞木欖枝的內生真菌Clonostachys rosea B5-2培養發酵時加入蘋果汁，研究化學成分得到新單環呋喃類內酯化合物（-）-dihydro-vertinolide（227）及已知同類物228。3個新的單環呋喃類內酯化合物penicilactones A～C（229～231）分離自前文所述真菌Penicillium sp. TGM112[50]。Fan等[51]發現紅樹林植物正紅樹（Rhizophora apiculata，中國海南）根來源的Penicillium camemberti OUCMDZ-1492產生的單環α-吡喃酮內酯化合物（232～236），232為新化合物。單環α-吡喃酮內酯化合物不斷在多種紅樹林真菌中發現，如分離自白骨壤共生真菌Sarocladium kiliense HDN11-112的化合物（237～239）[52]；分離自木果楝莖內生真菌Xylaria sp. HNWSW-2的化合物astropyrone（240）[53]；秋茄內生真菌Colletotrichum tropicale SCSIO 41022產生化合物acropyrone（241）[54]；前文所述Penicillium coffeae MA-314和D. eschscholtzii HJ004分別產生新內酯penicoffeazine A（242）[20]、化合物（243～246）[18]。前文所述Colletotrichum gloeosporioides產生4-乙基-3-羥基-6-丙烯基-2H-吡喃-2-酮（247）[25]。紅樹林內生真菌Trichoderma sp. 307與Acinetobacter johnsonii B2共培養產生了新化合物botryorhodine H（248）及3個類似物（249～251）[55]。Liu等[56]從紅樹林植物Rhizophora racemosa內生真菌Annulohypoxylon sp.中分離得到10元大環內酯hypoxylide（252）。前文所述的Epicoccum nigrum SCNU-F0002產生4個新的異苯并呋喃酮單體（253～256）及已知物257，分別為（±）-epicoccone C、epicoccone D、epicoccone E、epicolactone A和epicolactone[12]；Diaporthe sp. SYSU-HQ3產生新穎化合物isoprenylisobenzofuran A（258）[42]；Ascomycota sp. SK2YWS-L產生新烯丙基聚酮ascomfurans C（259）[31]；Diaporthe sp. SCSIO 41011產生4個已知苯并呋喃衍生物（260～263）及一個α-吡喃酮單環衍生物（264）[21]。

1.7 其它聚酮類化合物

Zhou等[57]從正紅樹根內生菌Fusarium solani HDN15-410分離得到兩個之前沒有描述過的γ-吡喃酮衍生物fusolanones A～B（265～266）。Peng等[58]從紅海欖根內生耐鹽真菌Cladosporium cladosporioides OUCMDZ-187（10%鹽度培養下）分離得到3種新的脂肪酸酯cladosporesters A～C（267～269）和5種新的脂肪酸cladosporacids A～E（270～274）。前文所述真菌Diaporthe sp. SCSIO 41011產生氧化氯雜苯甲酮衍生物（275～279）[59]；Aspergillus sp. ZJ-68產生3個新的苯并呋喃類化合物asperfuranoids A～C（280～282）、1個新的苯基丙烷類衍生物（283）和6個已知的類似物（284～289）[43]；Mycosphaerella sp. SYSU-DZG01產生新化合物dibefurin B（290）[44]；Cladosporium sp. JS1-2產生戊烯酸衍生物1，1'-dioxine-2，2'-dipropionic acid（291）[32]；Clonostachys rosea B5-2產生新的clonostach酸（292～294）[49]；Cladosporium sp. OUCMDZ-302產生兩個新其它類型聚酮化合物（295～296）[22]。

2 萜類化合物

2.1 倍半萜類化合物

Liu等[60]從紅樹林鹵蕨（Acrostichums aureum，喀麥隆杜阿拉）葉來源真菌Rhinocladiella similis分離得到10個新倍半萜衍生物rhinomilisins A-J（297-306）及6個已知類似物（307～312）。Qiu等[61]從角果木（Ceriops tagal，中國海南）葉內生真菌Penicillium sp. J-54分離得到4種新的常春藤型倍半萜penicieudesmol A～D（313～316）。Chen等[62]繼續對Penicillium sp. J-54化學成分研究得到3個新的杜鵑花型倍半萜penicieudesmols E-G（317～319）。Deng等[63]從角果木內生真菌Cytospora sp.中得到1個新雙環倍半萜seiricardine D（320）。前文所述的Pleosporales sp. SK7產生1個脫落酸型倍半萜（321）[47]；Diaporthe sp. SCSIO 41011產生1個新倍半萜1-methoxypestabacillin B（322）和1個已知倍半萜323[64]；Xylaria sp. HNWSW-2[53]產生1個已知倍半萜guaidiol（324）。

2.2 二倍半萜類化合物

Zhu等[65]從木欖來源真菌Aspergillus ustus 094102分離得到7個新蛇孢菌素（ophiobolins）型二倍半萜衍生物（325～331）及11個已知類似物（332～342）。Cai等[66]從秋茄葉內生真菌Aspergillus sp. ZJ-68分離得到11個新蛇孢菌素型二倍半萜衍生物asperophiobolins A～K（343～353）及上述報道的已知類似物（325、332～337、339～342），化合物343～346是第一個被發現在C-5和C-21之間具有五元內酰胺單元的ophiobolin衍生物。

2.3 混元萜類化合物

Li等[67]從尖瓣海蓮來源內生菌Penicillium simplicissimum MA-332分離得到1個新骨架混元萜simpterpenoid A（354），其具有高度官能化的環己二烯部分，同時環己二烯同一個碳上有-1，2-二酮和甲酸甲酯基團的取代。Chen等[68]從紅樹林內生真菌Talaromyces amestolkiae YX1分離得到4個新混元萜amestolkolides A～D（355～358）及3個已知的混元萜（359～361）。Xu等[69]從紅樹林海蓮胚內生真菌P. capitalensis分離得到4個已知混元萜（362～365）。前文所述的Penicillium sp. TGM112產兩個新混元萜（366～367）及7個已知類似物（368～374）[16]；Liu等[70]從秋茄內生真菌Aspergillus terreus H010中分離得到一個新混元萜1，2-dehydro-terredehydroaustin（375）及兩個已知的類似物（376～377）。Diaporthe sp. SCSIO 41011產生6個已知的chrodrimanin型混元萜（378～383）[64]。

3 生物堿

3.1 胺與酰胺類化合物

Zhou等[71]從角果木內生菌Penicillium herquei JX4分離得到兩對新穎的差向異構化合物penicilquei A-D（384～387）。前文所述的Penicillium chrysogenum V11產生一個新的酰胺類化合物N-fumaryl-L-alanine dimethyl ester（388）及一個新天然產物N，N-bis[（S）-1-methoxycarbonylethyl]fumaric diamide（389）[38]。

3.2 吲哚衍生物

Li等[72-73]從紅樹林植物桐棉（Thespesia populnea，中國廣東）共生菌Aspergillus versicolor HDN 1184分離得到1個新吲哚生物堿taichunamide H（390）。3個吲哚二萜penicilindoles A～C（391～393）分離自木果楝內生真菌Eupenicillium sp. HJ002 。Chang等[74]從紅樹林植物秋茄來源共生菌Diaporthe arecae中分離到1個新indoleglycerol，命名為arecine（394）。前文所述的內生菌Botryosphaeria ramosa L29，在利用來自宿主成分的抑制性應激策略（UISCH）之后產生一個新天然色胺（3aS， 8aS）-1-acetyl-1， 2， 3， 3a， 8， 8a-hexahydro pyrrolo [2，3b] indol-3a-ol（395）[17]；Colletotrichum tropicale SCSIO 41022產生1個新吲哚衍生物colletoindole A（396）及兩個新天然產物（397～398）[54]；Penicillium chrysogenum V11產生兩個已知的吲哚生物堿chaetoglobosin C（399）和chaetoglobosin F （400） [38]。

3.3 吡咯衍生物

Chen等[75]從半紅樹林植物闊苞菊（中國廣西）健康樹枝內生菌Didymella sp. CYSK-4中分離得到3個新的十二和十三元環大環生物堿ascomylactams A～C（401～403）及2個已知類似物phomapyrrolidone C（404）與pyrrolidone A（405），化合物401和402的絕對構型被單晶X射線衍射實驗所決定，初次描述了（6/5/6/5）四環碳骨架稠合十二或十三元環部分的單晶結構。Yang等[76]從尖瓣海蓮內生真菌D. eschscholtzii HJ001分離得到1個新的細胞松弛素[11]-cytochalasa-5（6），13-diene-1，21-dione-7，18-dihydroxy-16，18- dimethyl-10-phenyl-（7S*，13E，16S*，18R*）（406）和1個已知的類似物（407）。前文所述的內生菌Cladosporium sp. HNWSW-1產生2個新的含琥珀酰亞胺的衍生物cladosporitins A～B（408～409）及1個已知吡咯衍生物talaroconvolutin A（410）[27]；Mycosphaerella sp. SYSU-DZG01產生1個新的細胞松弛素衍生物asperchalasine I（411）及2個已知的類似物（412～413）[44]；Xylaria sp. HNWSW-2產生1個新的細胞松弛素衍生物xylarisin B（414）[53]。

3.4 肽類

Cai等[77]從秋茄葉內生真菌Aspergillus sp. SK-28中分離得到1對具有6/5/4/5/6五環骨架的對映體哌嗪（含吲哚二酮）二聚體（±）-asperginulin A（415），對映二聚體通過手性HPLC實現了分離。Zhu等[78]從苦檻藍根內生菌Fusarium sp. R5中分離得到2個新環狀六肽fusarihexins A～B（416～417）及2個已知的環肽cyclo-[（L）Leu-（L）Leu-（D）Leu-（L）Leu-（L）Val）（418）和cyclo-[（L）Leu-（L）Leu-（D）Leu-（L）Leu-（L）Ile）（419）。前文所述的內生菌Penicillium sp. GD6產生1個新二酮哌嗪化合物5（S-hydroxynorvaline-S-Ile）（420）、2個新天然產物3（S-hydroxylcyclo， S-Pro-S-Phe）（421）、cyclo（S-Phe-S-Gln）（422）以及2個已知的生物堿（423～424）[37]；Diaporthe arecae產生23個已知的二酮哌嗪（425～447）[74]；Sarocladium kiliense HDN11-112產2個新的十肽（448～449）[52]。

3.5 其它含氮化合物

Chen等[79]從紅樹林內生真菌Phomopsis sp. 33#分離得到4個新的色酮吡啶衍生物phochrodines A～D（450～53）。前文所述的內生菌Fusarium solani HDN15-410產生4個新的吡啶衍生物fusaricates H-K（454～457）及1個已知的類似物fusaric acid（458）[57]；Aspergillus sp. AV-2產生1個新的含氮化合物（459）[45]；Cladosporium sp. JS1-2產生1個含氮的新天然產物2-methylacetate-3，5，6 -trimethylpyrazine（460）[32]。

4 分析與討論

紅樹林的特殊生境決定了植物內生菌代謝產物的多樣性和特殊性。本文系統總結了2018—2019年報道的紅樹林植物內生真菌次級代謝產物，收錄的460個化合物經分類，主要的結構類型為酚類、內酯類、異香豆素，其次是醌類、肽類，其他聚酮類、倍半萜類、二倍半萜類、混元萜類，出新率相對較高的代謝產物結構類型為萜類中的倍半萜類、二倍半萜類，其他聚酮以及其他含氮生物堿。

統計2018—2019年報道的460個代謝產物在各屬真菌中的分布發現，已鑒定的菌屬有27個，化合物在各屬之間分布差異較為明顯，曲霉屬Aspergillus、間座殼屬Diaporthe、青霉屬Penicillium和枝孢屬Cladosporium代謝產物較豐富，次級代謝產物數量均超過60個；來源于Annulohypoxylon屬、Eupenicillium屬、Clonostachys屬等的次級代謝產物報道較少，但出新率較高。另有大約3%代謝產物由尚不確定菌屬的菌株產生，提示還有很多尚未被研究的菌種有待開發，挖掘新的菌種可能是微生物藥物研究領域中一條較有效的途徑，同時僅有少量報道的產物來自內生真菌的表觀遺傳調控、共培養[30，55]，這提示激活在實驗室普通培養條件下未表達的“沉默基因”，將進一步豐富真菌次級代謝產物的種類和數量。

僅就本論文統計結果而言，產生次級代謝產物及新化合物最多的真菌宿主主要有秋茄樹屬、紅樹屬、木欖屬、角果木屬、海漆屬、老鼠簕屬、白骨壤屬、木果楝屬和鹵蕨屬等真紅樹植物，其中研究最多的4種宿主為秋茄、紅海欖、海蓮以及角果木。但關于半紅樹植物和伴生植物如闊苞菊屬、苦檻藍屬等鮮有報道，這一統計結果為今后紅樹林內生真菌多樣性及代謝化學成分研究的宿主選擇，提供了參考，具有一定的指導意義。

5 總結

紅樹林植物內生真菌是一個化學結構多樣性的寶庫，2018—2019年報道的紅樹林植物內生真菌次級代謝產物，共有460個，其中新化合物217個，出新率達47.2%，其中通過模擬紅樹林特殊生態環境、或真菌-細菌共培養或真菌-真菌共培養、添加表觀遺傳修飾劑、genome mining技術，OSMAC策略來激活沉默次級代謝產物生物合成基因，進一步挖掘次級代謝產物潛力的研究不多，因此可以加大這些方面的研究力度；紅樹林內生真菌的分離鑒定，仍集中在部分真紅樹的植物科屬宿主，以及在實驗“標準”條件下易于生長和培養的少數可培養真菌類群中，無論宿主植物還是活性菌株都尚未得到充分研究，對新穎性高的菌種開展研究能提高獲得新化合物的幾率。分離篩選技術的進步與多學科交叉融合的興起，紅樹林內生真菌將為新型海洋藥物先導化合物的發現提供一個龐大并有待開發的微生物資源寶庫。

參 考 文 獻

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