高脂血癥性胰腺炎的發病機制研究進展*

李麗飛，向 茜

昆明醫科大學第五附屬醫院（紅河州滇南中心醫院），云南 個舊 661000

高脂血癥性胰腺炎（hyperlipidemic pancreatitis，HLP）是指高脂血癥所引起的胰腺炎，最先在1952 年由KLATSKIN提出血清三酰甘油（triglyceride ，TG）的升高與其密切相關，因此又稱高三酰甘油血癥性胰腺炎（hy?pertriacylglycerolemia pancreatitis，HTGP）［1］。高脂血癥急性胰腺炎（hyperlipidemia acute pancreatitis，HLAP）患者發生全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome ，SIRS）、多器官功能衰竭（multiple organ dys?function syndrome，MODS）的風險與一般急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）相比更高，且TG 越高，預后也越差［2］。

HLP 與其他病因所引起的AP 相比具有年輕化、重癥化、易復發、預后差等特點［3］。近年來關于HLP發病機制的研究逐漸增多，但具體發病機制尚未闡述明確，其發病機制的明確可能為臨床診治提供思路，因此本文就其近幾年來國內外HLP相關研究機制進展做一綜述。

1 游離脂肪酸（free fatty acids，FFA）

TG 被胰脂肪酶分解為FFA 和甘油，FFA 為不飽和脂肪酸。FFA在血中與血漿清蛋白結合后可運輸至全身供組織氧化利用，但當血中FFA超過清蛋白的結合能力時，將導致血中FFA剩余，過剩的FFA通過對細胞膜脂肪的過氧化反應對胰腺腺泡和血管內皮細胞起到直接細胞毒作用。Anna 等［4］實驗證明不飽和脂肪酸較飽和脂肪酸毒性更強。胰腺毛細血管損傷可引起胰腺缺血、胰腺腺泡細胞內PH 值下降、酸性環境的形成，酸性環境可進一步激活胰蛋白酶原且同時加強FFA對細胞的毒性作用，引起胰腺腺泡細胞自身消化，同時過多的FFA、TG 使血液黏稠度增加，進一步引起胰腺血液循環受阻，從而加重胰腺本身的炎癥反應［2，5］。Mateu［6］通過對AP小鼠胰腺壞死脂肪組織中脂質成份分析發現AP 組較與對照組相比其壞死胰腺脂肪組織中TG水平降低（P＜0.01），而FFA水平升高（P＜0.01），這進一步說明壞死胰腺組織中的TG 被水解為FFA。同時相關研究指出FFA、FFA/白蛋白比值、C 反應蛋白可作為AP 的獨立危險因素，三者均與患者病情嚴重程度呈正相關表現，可為臨床判斷HLP患者的病情嚴重程度提供依據［7-8］。目前關于是否存在引起細胞毒性的不飽和脂肪酸閾值尚無統一結論，正在進一步研究中。

2 鈣超載

鈣離子（Ca2+）作為細胞內的第二信使在胰腺腺泡細胞的病理生理過程起重要作用，在AP 時通過產生大量促炎因子以及放大炎癥反應加重病情［9］。乳糜微粒、不飽和脂肪酸、膽汁酸可引起細胞內Ca2+濃度升高，而飽和脂肪酸無明顯引起Ca2+升高的作用［10］。過多的FFA引起胰腺腺泡細胞內Ca2+濃度升高，導致鈣超載，高濃度的Ca2+可導致：（1）胰酶過度活化，甚至導致胰腺自身消耗損傷［11］；（2）氧自由基生成增加；（3）促進炎性介質釋放；（4）過度激活磷脂酶A2（phospholipase a2 ，PLA2），促使血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、血栓素A2（thromboxanea2，TXA2）生成增加，引起微循環障礙；（5）線粒體功能障礙［12］。在小鼠動物模式實驗中，通過阻斷鈣釋放激活鈣通道，減少胰腺炎進展的風險，呈現出良好的細胞器官保護作用，因此通過阻斷Ca2+通道降低鈣超載，可減少胰腺腺泡細胞的凋亡［13-14］。

3 微循環障礙

微循環是指參與組織或細胞進行物質、能量、信息的傳遞系統，良好的微循環灌注對于維持組織器官正常生理代謝功能具有重要作用。高甘油三脂血癥（hypertriglycer?ide，HTG）在微循環障礙、血流動力學與血液流變學異常中起到啟動和加重胰腺自身損傷以及炎性反應的重要作用［15］。李慧麗［16］對105例AP患者分為HLAP 組與其他病因組，研究發現HLAP組血黏度（5.65±1.89高切，mpa·s VS 4.14±0.52 高切，mpa·s）、紅細胞壓積（hematocrit，HCT）（0.52±0.06 L/L VS 0.38±0.05 L/L）、D-二聚體（979.8±318.4 μg/L VS 617.2±156.7 μg/L）明顯升高，而血液粘稠度、HCT、D-二聚體的增高可明顯影響血液流變學，易于形成血栓。王文強等通過動物實驗研究也證實高脂血癥可加重AP 實驗動物的微循環系統損傷，導致微循環障礙［17］。胰腺微循環障礙表現總結如下：（1）乳糜微粒的聚集可阻塞毛細血管使血液流變學異常，導致血液高凝及微血栓形成；（2）胰腺微血管痙攣、微血管內皮損傷，從而血管通透性增加；（3）缺血再灌注，氧自由基增加［18］。

4 氧化應激

氧化應激是指機體內氧化作用與抗氧化作用的失衡，Hagar等［19］通過動物實驗研究發現減輕胰腺氧化應激損傷可以減輕AP。氧化應激可以激活炎性反應，促進炎性細胞聚集，進而加重胰腺組織的損傷，而抗氧化應激反應相關治療后可明顯減輕AP 的胰腺損傷以及與其相關的其他臟器損傷［20］。

5 炎性介質－細胞因子損傷

王毓鋒等［18］發現在AP時促炎因子白細胞介素-1（in?terleukin-1，IL-1）、白 細 胞 介 素-6 （interleukin-6，IL-6）、腫 瘤 壞 死 因 子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、內皮素（endothelin，ET）、P 選擇素（P selec?tin，Ps）等 生 成 增 加，而 白 細 胞 介 素-10 （interleu?kin-10，IL-10）、一氧化氮 （nitric oxide，NO）、一 氧化 碳（carbon monoxide，CO）、硫 化 氫（hydrogen sul?phide，H2S）、氫 氣（hydrogen，H2）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等抗炎因子生成減少，因而導致促炎與抗炎因子的失衡，引起組織損傷。同時在AP 時由于FFA 對胰腺組織細胞的毒性作用、胰酶激活導致的粒細胞活化、內環境的破壞都可啟動炎性反應，引起SIRS、MODS加重胰腺組織的損傷，同時在多種炎性介質的作用下，全身各臟器的血漿成分大量滲出，造成血液濃縮進一步加重微循環障礙［3］。

6 細胞信號轉導通路

AP 時中性粒細胞的過度激活導致大量炎性介質釋放過程主要是通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphati?dylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/PKB）信號轉導通路來參與活化，同時介導TNF-α、IL-1等炎性因子的產生。一項在大鼠AP 合并腎損傷模型的研究中發現在使用P13K信號轉導通路抑制劑wortmannin后，可減輕胰腺組織的壞死以及炎性細胞浸潤、緩解其病理組織學的改變，其中胰腺髓過氧化物酶作為代表中性粒細胞浸潤程度的指標水平也明顯下降，TNF-α和IL-1的表達也顯著降低。進一步說明P13K 信號轉導通路參與調控重癥急性胰腺炎（se?vere acute pancreatitis，SAP）時胰腺組織的炎癥反應過程，并調節TNF-α和IL-1的產生，進而在SAP的全身炎癥反應中發揮作用［21-24］。

7 基因多態性

目前關于囊性纖維化跨膜傳導調節因子（cystic fibro?sis transmembrane conductance regulator，CFTR）參與AP發生發展過程中的研究越來越多，Chang等［25］通過對134例HTG 患者的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LPL）基因研究發現CFTR突變/變體/單倍型和TNF的啟動子多態性與HTGP 相關，在發生和未發生AP 的HTG 患者中，CFTR 基因突變率分別為26.1%和1.3%，因此可以作為預測HTGP 的獨立風險因素。同時他們的另外一項研究［26］發現最常見的LPL基因突變是S447X，在攜帶S447X突變的HTG 患者中HLP 的發病率可高達77.8%。此外，Shan 等［27］發現miR-372 在HTGP 中的表達顯著上調，TG越高其表達越活躍（r= 0.666、P＜0.001）并隨著疾病的嚴重程度而增加，同miR-372表達水平和急性生理學和慢性健康評估二評分聯合使用可提高HTGP的診斷價值，因此可為臨床診斷和嚴重程度評估提供新的策略。

8 結論與展望

HLP的發病機制多樣且多種發病機制常交叉存在。高濃度的不飽和脂肪酸可引起鈣超載的發生，導致胰腺組織自身損傷；同時過度激活PLA2，使PAF、TXA2 生成增加，導致微循環障礙，促進氧自由基產生；進而引起炎性介質釋放，加重微循環障礙，共同促進SIRS、MODS 發生，進一步加重病情。血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）危險因素之一，其中TG 升高與心肌梗死、冠心病死亡風險呈正相關［28］，而HLP患者以TG升高為主，因此推斷HLP與ASCVD關系密切，但目前相關循證醫學證據較少。HLP發病機制仍不完全明確且為多因素交互作用，未來尚需深入研究，并針對發病機制提出更多治療措施，有望從根本上改善患者療效及預后。