組合型非生物人工肝支持系統治療肝衰竭的研究進展

張露侃，蔣素文，胡愛榮

作者單位： 315211 寧波，寧波大學醫學部（張露侃）；寧波市第二醫院（蔣素文、胡愛榮）

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害[1]，誘因包括病毒、藥物、肝毒性物質及代謝異常等，在我國乙型肝炎病毒感染仍是主要病因。目前認為肝衰竭的發病機制是“三重打擊”學說，即免疫損傷、缺血缺氧性損傷及內毒素血癥，從發病機制來看，清除體內毒素，抑制炎癥反應是阻斷肝衰竭病程進展的重要途徑，這也為人工肝支持系統（ALSS）的應用奠定了理論基礎[2]。本文擬綜述組合型非生物ALSS 治療肝衰竭的研究進展，報道如下。

1 肝衰竭治療方式

目前肝衰竭的治療方式主要包括內科綜合治療、ALSS及肝移植等。內科綜合治療方法包括去除病因、免疫調節、防治并發癥等措施，但其效果不盡滿意[3]。肝移植是最有效的手段，但存在供體不足的問題。另外干細胞移植也成為治療肝衰竭的一個熱點[4]，但是干細胞的長期安全性、免疫耐受、細胞功能性等問題仍有待驗證，此外對干細胞的重新編碼可能引起相關基因和表觀遺傳的缺陷，因此還需進一步深入研究[5]。

目前應用廣泛且有效的治療方式是ALSS。針對不同分期的肝衰竭患者而言，ALSS 的療效存在差異，對于早期和中期肝衰竭，ALSS 能明顯改善患者預后[6]，而對于晚期肝衰竭，ALSS 的療效并不顯著[7-8]。一方面是由于晚期肝衰竭多伴隨肝性腦病、肝腎綜合征、自發性細菌性腹膜炎、電解質紊亂等并發癥，這些并發癥與患者的不良預后相關；另一方面處于終末期肝病的患者，其體內殘存的功能性肝細胞嚴重不足，代償作用有限，若沒有足夠的時間窗供肝臟恢復，會導致病情的惡化甚至患者的死亡。

2 單一型ALSS

ALSS 包含生物型和非生物型，目前應用較廣泛且技術成熟的是非生物型ALSS，主要包括：血液灌流（HP）/血漿灌流（PP）、血液透析（HD）、分子吸附再循環系統（MARS）、血漿置換（PE）/選擇性血漿置換（SPE）、雙重血漿分子吸附系統（DPMAS）、血漿膽紅素吸附（PBA）及血液透析濾過（HDF）等[9-10]。其中PE 是國內應用最為普遍的一種模式，它可以清除體內蛋白結合性毒素，同時補充外源性蛋白和凝血因子，但是對于血氨、膽紅素等水溶性毒素的清除作用較弱。此外PE 所需要的血漿量較多，在血源緊缺的情況下難以滿足，而且外源性輸入血漿還存在過敏、血源性感染的風險，且PE 缺乏對毒性物質的選擇，因此PE 在臨床上應用有一定的局限性[11]。單一的ALSS 模式雖然能改善患者部分臨床癥狀，但是不可避免地存在一些缺陷。近些年，ALSS 不同模式的優化組合是研究熱點，組合型ALSS 逐漸發展并應用于臨床治療，使得終末期肝病患者的治療方式更優化，改善預后的同時也彌補了單一ALSS 模式的缺陷。

3 組合型ALSS

3.1 DPMAS + PE DPMAS 本身屬于一種嵌合式的組合型ALSS，它是由特異性膽紅素吸附柱和血液灌流器串聯而成，對膽紅素的清除作用更強，且不需要補充外源性血漿，對于膽汁淤積型肝炎尤為適用[12]。

將DPMAS 與PE 組合應用的優勢主要體現在以下幾點：（1）可以顯著改善患者的生化指標，且安全性較好；（2）有利于節約血漿用量；（3）可以明顯提高肝衰竭患者預后，為過渡到肝移植爭取更多時間。由于DPMAS 在清除蛋白結合型毒素的過程中增加了體內蛋白的消耗，同時對部分凝血因子也具有吸附作用[13]，而其本身不能補充血漿和凝血因子。所以在治療過程中，若先行PE 再行DPMAS 較單純PE 而言，凝血功能的改善較差，并且會增加短期內腹水、出血等并發癥；而采用先行DPMAS后行PE的模式既能提高對毒素的清除率，又可以保證凝血因子和蛋白的補充[14]。

3.2 PE+HDF HDF包含血液透析和血液濾過兩部分。HDF通過持續、緩慢的治療，可以使得血漿中的物質交換更充分，毒性物質的反彈幅度更低，對血流動力學的影響也較小，有利于增加患者耐受程度，具備較好的安全性。

單獨使用PE治療時，由于新鮮冰凍血漿中含堿性枸櫞酸鹽，且置換液的膠體滲透液低于患者血漿膠體滲透壓，容易加重肝性腦病，所以對于明確存在肝性腦病的患者不建議單獨使用PE治療[10]。而HDF可以清除體內的中小分子物質，包括血氨、肌酐、尿素氮、芳香族氨基酸、炎癥因子等，減少毒素在腦組織中的蓄積，改善腦內能量代謝，減輕肝性腦病，同時可以調節電解質失衡，改善內環境，為肝細胞再生和修復提供條件[15]。將這兩種模式組合起來應用，可以擴大毒素清除范圍，有利于水溶性和非水溶性的大中小分子毒素的清除，基于這一特點，PE 聯合HDF 模式對于肝衰竭合并肝腎綜合征尤為適用。肝腎綜合征是由于肝臟功能嚴重惡化，引起外周血管極度擴張，有效循環血容量和動脈血壓進一步下降，使體循環中縮血管活性物質及一些細胞因子增多引起血管收縮，腎小球濾過率下降，從而導致腎功能障礙[16]。一項回顧性研究報道[17]，PE + HDF 聯合治療組的總膽紅素、尿素氮、肌酐、鉀等指標均低于PE組，可以有效改善患者的肝腎功能、糾正低鉀血癥，隨訪3 個月發現聯合治療組的有效率達78.95%，高于PE 組（50%）。但劉春濤等[18]研究發現聯合治療在改善生化指標方面的作用與經典的PE大致相同，而在細胞因子和肌酐清除方面更優于PE，這可能與濾器的選擇及治療速度和時間有關，此外聯合治療組患者的短期預后更佳，治療后3 個月存活率更高，不良反應發生率更低。基于這種聯合模式清除毒素的特點，對于肝衰竭合并電解質失衡、肝性腦病、腦水腫的患者也可以優先考慮行PE 聯合HDF 治療。

近來新開展的PDF 技術的原理和PE 聯合HDF的原理一致，區別在于血漿分離器膜孔徑大小不同，通常PDF 的血漿分離器膜孔徑是介于普通血漿分離器和血液濾過器之間，可以同時進行血漿置換、血液透析和血液濾過。

3.3 MARS MRAS 是由白蛋白透析、吸附以及常規透析組合而成的系統，包含血液循環、透析循環、白蛋白循環3 個循環系統[9]。其原理是患者的血液被泵出體外以后流經富含蛋白的MARS FLUX 透析膜，其中血液中的蛋白結合毒素和水溶性毒素被轉運至膜外的白蛋白透析液中，白蛋白與毒素結合后先后流經活性炭和陰離子樹脂吸附器，使得毒素被吸附而白蛋白被“解毒”，之后透析液重新回到濾過器中再次與血液進行交換，經過以上循環系統后，體內的大部分蛋白結合性毒素、水溶性毒素可以排出體外。MARS 能有效清除蛋白結合毒素和水溶性毒素，調節水、電解質、酸解平衡紊亂，治療過程中安全性較高，在少數情況下可出現失衡綜合征、低血壓、過敏反應等，缺點是治療時間較長，耗材價格較高[9]。

MARS裝置具備透析、吸附的作用，可以同時清除蛋白結合性和水溶性毒素，屬于嵌入式雜合人工肝，常單獨應用，因此關于MARS與其他人工肝聯合治療的報道較少。基于MARS 可以有效清除蛋白結合毒素和水溶性毒素的特點，它也被應用于治療其他疾病。張慶等[19]報道了一項MARS 聯合131I 治療甲狀腺功能亢進合并重癥肝損害患者的研究，聯合治療組在MARS 治療后1 周內接收131I 治療，并根據病情需要再行MARS 治療，結果表明隨訪12 個月聯合治療組甲狀腺功能和肝功能改善更明顯，且縮短了平均住院時間，而且在131I 治療后再次行MARS 治療，可以減輕131I 治療后一過性高甲狀腺激素血癥，避免加重肝損害和全身反應，使患者平穩度過這一危險期。

當前關于MARS 對改善慢加急性肝衰竭患者的生存率仍存在爭議。國外一項回顧性研究曾報道[20]，伴有多臟器功能衰竭的慢加急性肝衰竭患者經MARS 治療后，7 d 和14 d 生存率顯著提高了，并指出對于這類患者，特別是處于CLIF-ACLF在2 ～3 級的人群，MARS 可以作為過渡到肝移植或肝臟恢復的手段。而一項薈萃分析[21]指出，和標準內科治療相比，MARS 在改善慢加急性肝衰竭的1 個月和3 個月非肝移植生存率方面并沒有顯著優勢。

3.4 普羅米修斯系統（Prometheus） 它是由成分血漿分離吸附系統和高通量血液透析的體外肝臟解毒系統組成[22]。Prometheus 不僅能清除蛋白結合性毒素，同時在高流量血液透析階段能高效清除水溶性毒素，但由于技術限制、費用昂貴等問題在國內開展受到限制[23]。Prometheus可以有效降低急性肝衰竭患者血氨、膽紅素、尿素、肌酐水平，有利于患者成功過渡到肝移植[24]。

3.5 連續白蛋白凈化系統（CAPS） 它是基于MARS 原理，采用高通量聚砜膜血濾器替代MARS的主透析器，在白蛋白透析液循環回路中，采用血液灌流器作為凈化白蛋白的吸附介質，既有效降低了治療成本又可有效清除白蛋白結合毒素和水溶性毒素，并糾正水電解質、酸堿失衡[25]。與MARS 相比，CAPS 對水溶性毒素的清除作用強，可以快速糾正水、電解質、酸堿平衡紊亂，對于合并肝腎綜合征、肝性腦病的患者尤為適用，而且CAPS 的設備和操作更簡單、性價比更高，存在的主要問題是它無法補充凝血因子、白蛋白，所以應該避免應用于嚴重凝血功能障礙的患者或應用時關注凝血功能及白蛋白水平，及時予以外源性補充[23]。

3.6 其他 除了以上幾種組合模式以外，臨床上還可見其他一些組合形式。如PE+PP+HDF 的方式[9]，此種模式在應用時需要兩臺機器序貫運行，一臺行PE、PP，另一臺行HDF，這種方式所需要的體外循環管路較為復雜，所需循環血量較大，治療時間長，優點是對各種分子大小的毒素清除更徹底，此外為確保治療過程中能保持穩定的血流動力學，可先行HDF，再行PE、PP 治療。有學者[26]研究了PP 和PDF聯合治療較單純PP/PDF 對急性肝衰竭患者的肝功能、凝血功能、3 個月和6 個月的生存率的影響，結果表明3 種模式均能改善急性肝衰竭患者的肝功能、凝血功能和短期預后，但是與其他兩組不同的是，PP+PDF組的凝血酶原時間更高，活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原水平相對偏低，這說明PP會造成血漿中白蛋白和凝血因子丟失，而PDF通過及時補充血漿，有效彌補了白蛋白和凝血因子。

4 總結

目前隨著非生物型ALSS 技術的逐漸成熟，組合型非生物ALSS 的治療模式在臨床上也越來越多樣化，PE作為目前國內應用最廣且發展成熟的一種技術，具備可以補充凝血因子和蛋白的獨特優勢，參與了多種組合形式的構建。盡管組合型ALSS 可以彌補單一模式的缺陷，安全性也較好，但是關于是否能改善肝衰竭患者預后方面尚存爭議。另外目前關于組合型ALSS 模式對肝衰竭療效的研究多數只涉及短期療效，該治療方式對于患者遠期預后的影響仍需要通過設計嚴謹、高質量的研究來進一步明確。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突