視神經(jīng)炎病因分類與診療的研究現(xiàn)狀

劉秋彤，趙桂玲

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，廣東 湛江 524001）

視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）是一種炎癥性視神經(jīng)病變，該病病因復(fù)雜，在臨床上易造成誤診漏診，導(dǎo)致青壯年群體出現(xiàn)嚴(yán)重的視力損壞[1]。隨著與ON相關(guān)的炎癥性疾病數(shù)量的顯著增加，國內(nèi)外開始關(guān)注ON 的病因分類、臨床表現(xiàn)和診療的差異性。本文通過復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)對ON 病因、分類及診療等方面的認(rèn)識，總結(jié)ON 的研究現(xiàn)狀，綜述如下。

1 流行病學(xué)

ON 的流行病學(xué)與表現(xiàn)為視神經(jīng)受累的炎癥性疾病有關(guān)[2]。在已發(fā)表的流行病學(xué)研究中很難界定這些疾病的比重。特發(fā)性O(shè)N 的發(fā)病率是0.94 ～4.12/10萬[3,4]，以女性為主。在北半球，ON 的發(fā)病率在春季最高，初冬最低，且高緯度地區(qū)ON 的發(fā)病率較高[5,6]。EB 病毒感染和某些人類白細(xì)胞抗原（HLA）多樣性也與ON 發(fā)病風(fēng)險的增加有關(guān)[7]。我國直至目前尚無明確的ON 病因的流行病學(xué)大樣本調(diào)查數(shù)據(jù)。

2 病因

近年來，國內(nèi)外對于ON 病因的探索過程明顯發(fā)生了變化。ON 的病因通常是各種局部或全身性的炎癥、病毒或細(xì)菌感染以及自身免疫性疾病，但到目前為止，特發(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎﹝ IDON，也稱多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎（MS-ON）﹞一直是歐美大多數(shù)學(xué)者臨床研究中最常見的ON 類型。歐洲和美國的研究表明，典型的ON 與多發(fā)性硬化癥（MS）密切相關(guān)，MS 是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病（IDDs）的主要病因，在臨床上十分常見[8]。典型的ON 可能長期存在，且不出現(xiàn)或不伴隨IDDs 的明顯癥狀和體征，并可發(fā)生于MS 之前、同時或之后，因此臨床將有孤立ON 表現(xiàn)但缺乏其他IDDs 病變的ON 統(tǒng)稱為IDON。而在亞洲地區(qū)，2000 年韓國[9]與1998年日本研究組[10]均有研究報告了ON 病例中有不少最終被確診為MS。在我國，早年的病因探究中認(rèn)為ON的病因主要?dú)w于各種鼻源性、腦源性視神經(jīng)感染。后來，通過一些學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)我國ON 的重要病因是以MS 和視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，與國外相似。例如，在張曉君等[11]的報道中，113 例ON 患者中有73.5%是IDON 病例；在韋企平[12]長期隨訪的38 例ON 患者中，有50%的患者最終被確診為MS 或NMO。然而，針對兒童ON 的病因，研究發(fā)現(xiàn)免疫介導(dǎo)性疾病成為了國外兒童ON 的主要病因，這些免疫介導(dǎo)性疾病或許與病毒或細(xì)菌感染存在強(qiáng)相關(guān)，相比較國內(nèi)報告的兒童ON 的主要病因仍以感染為主[13]。

3 分類

近年來，隨著與ON 相關(guān)的炎癥性疾病數(shù)量的顯著增加，相關(guān)病因及病原學(xué)、發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，區(qū)分ON 的亞型既具有挑戰(zhàn)性，也具有無可比擬的重要性，因?yàn)檠鍖W(xué)和放射學(xué)生物標(biāo)志物可以幫助臨床完善診斷及調(diào)整治療策略。顛覆了以往按照ON累及部位不同的分類方式，2008 年P(guān)etzold 等[14]對各種免疫介導(dǎo)性O(shè)N 患者結(jié)合臨床表現(xiàn)、放射學(xué)特征、疾病預(yù)后及水通道蛋白4 免疫球蛋白G（AQP4-IgG）做了病因分類。從此，ON 的病因分類變得至關(guān)重要。國外研究中，Toosy 等[15]提出將ON 僅分為2 種類型：典型ON 和非典型ON。2014 年，我國中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會神經(jīng)眼科學(xué)組參照國內(nèi)外有關(guān)ON 的循證證據(jù)，提出了一個關(guān)于ON 診斷和治療的全國共識[16]，按照ON 的病因?qū)W特點(diǎn)，將其分為4 類，分別為特發(fā)性O(shè)N、感染性O(shè)N、感染相關(guān)性O(shè)N（包括萊姆病、梅毒感染、結(jié)核病、弓形蟲病、艾滋病、EB 病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染等）和其他無法歸類的ON ﹝包括結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）和血管炎（如結(jié)節(jié)性多動脈炎、韋格納肉芽腫等）﹞。其中，特發(fā)性O(shè)N 包括了IDON（亦稱MS-ON）、視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎（NMO-ON）和其他IDDs疾病相關(guān)性視神經(jīng)炎﹝包括慢性復(fù)發(fā)性炎性視神經(jīng)病變（CRION）、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）等﹞。IDON 是一種脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病導(dǎo)致的ON，通常呈復(fù)發(fā)- 緩解過程，但也可以是進(jìn)展性的，單獨(dú)發(fā)作時可稱為臨床孤立綜合征（CIS）。該病以青年為多見，臨床表現(xiàn)為單側(cè)突發(fā)急性視力下降、視野缺損，伴輕中度眼球轉(zhuǎn)痛，眼底可表現(xiàn)為視盤正常或輕度水腫，有特征性磁共振表現(xiàn)，且對激素治療敏感。NMO 是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病，優(yōu)先影響視神經(jīng)和脊髓。視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）最初被描述為雙側(cè)、同時性的ON 和橫斷脊髓炎，現(xiàn)已擴(kuò)展到包括單側(cè)ON、腦干、腦和間腦綜合征[17]。最初NMOSD 被認(rèn)為是MS的一種變異，現(xiàn)在已知它是一種獨(dú)特的疾病，通常與星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4-IgG 或髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）抗體有關(guān)。雖然NMOSD 沒有特異性表現(xiàn)，但若患者存在嚴(yán)重的、雙側(cè)同時的ON、縱向廣泛橫向脊髓炎（LETM）和局部產(chǎn)后綜合征（難治性呃逆或惡心嘔吐），則可高度懷疑是NMOSD。NMOSD 患者即使采用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療，大多數(shù)患者的病情也會復(fù)發(fā)。

近年來，一些ON 的亞型逐漸被發(fā)現(xiàn)與提出，其中一些診斷標(biāo)志物，特別是AQP4 抗體導(dǎo)致的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷可能是NMO 的主要發(fā)病機(jī)制以及MOG 抗體等的發(fā)現(xiàn)，使ON 的臨床分型越發(fā)細(xì)化，新的治療藥物與治療手段也在不斷進(jìn)步。在其他脫髓鞘疾病相關(guān)的國際指南和循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會神經(jīng)眼科學(xué)組協(xié)同蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心與世界衛(wèi)生組織（WHO）制定了《中國脫髓鞘性視神經(jīng)炎診斷和治療循證指南（2021 年）》[18]。該指南基于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘相關(guān)的不同抗體進(jìn)行病因分類，將ON 分為NMO 譜系疾病相關(guān)性O(shè)N、MOG 抗體相關(guān)視神經(jīng)炎（MOG-ON）、MS 相關(guān)性O(shè)N、IDON、慢性復(fù)發(fā)性炎性視神經(jīng)病變（CRION）、伴發(fā)其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的ON 和其他類型的ON ﹝包括非典型ON（AQP4 抗體、MOG 抗體陰性）﹞。同時，針對一些不完全符合NMO 診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性脫髓鞘疾病，無論伴或不伴血清AQP4-Ab 陽性，其臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)均與NMO 相似，其中部分會最終演變成NMO，于是2007 年被統(tǒng)一命名為NMOSD。2015年國際NMO 診斷小組修訂了NMOSD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]，提出AQP4-IgG 血清陽性的NMOSD 是一個相當(dāng)直接的診斷依據(jù)，而AQP4 血清陰性的NMOSD 必須滿足更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，包括患者的血清AQP4-IgG 檢測必須是陽性的，并且至少有六個核心臨床特征之一：（1）ON ；（2）急性脊髓炎；（3）區(qū)域后遺癥（不明原因的頑固性呃逆或惡心嘔吐）；（4）急性腦干綜合征；（5）有癥狀的嗜睡癥或急性腦干綜合征，伴有NMOSD 典型的腦干MRI 病變；（6）有癥狀的腦部綜合征，伴有NMOSD 典型的腦病。其中前三個核心特征是最常見的。若血清AQP4-IgG 呈陰性或未知，并排除了其他診斷，且患者至少有兩個獨(dú)特的核心臨床特征（同時或相繼出現(xiàn)），其中至少有一個是ON、急性脊髓炎伴LETM 或區(qū)域后遺癥的最常見特征，就可以診斷為血清陰性NMOSD。血清陰性NMOSD 的診斷還需要在MRI 上發(fā)現(xiàn)其他特征性的影像學(xué)特征。MOGON 在女性中的發(fā)病率較高。兩項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MOG-ON 患者的平均發(fā)病年齡為31 歲；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MOG-ON 患者的平均發(fā)病年齡為40 歲，同時其在白種人中出現(xiàn)得更加頻繁。MOG-ON 患者雙眼患病是常見的（約40%），大多數(shù)患者有視盤水腫，這往往比典型的MS 相關(guān)的ON 更為明顯[19,20,28]。絕大多數(shù)（80% ～93%）MOG-ON 患者患有復(fù)發(fā)性O(shè)N。與NMOSD 類似，MOG-ON 發(fā)病時患者的視力損失也很嚴(yán)重，但MOG-IgG 陽性患者的視力往往恢復(fù)較好，盡管其通常需要依賴類固醇激素治療。最近的一項(xiàng)回顧研究發(fā)現(xiàn)，40% 的AQP4-IgG 血清陰性的NMOSD患者M(jìn)OG-IgG 呈陽性[21]。在出現(xiàn)NMOSD 表型的患者中，除了AQP4-IgG 外，檢查MOG-IgG 也很重要，因?yàn)檫@兩種自身抗體不共存，且MOG-IgG 陽性患者經(jīng)治療預(yù)后要好很多，國內(nèi)也有類似的研究報道[22]。

4 治療

上述針對ON 病因及病理學(xué)機(jī)制的分類提示，對于有可能發(fā)展為MS-ON 的ON 在明確診斷后應(yīng)給予及時的預(yù)防及治療，而對于非典型的ON 可待明確病因后再進(jìn)行進(jìn)一步的診療。口服和靜脈注射大劑量皮質(zhì)類固醇激素是臨床治療急性O(shè)N 最常用的方法。一項(xiàng)針對三項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，口服皮質(zhì)類固醇激素治療ON，患者在治療1 個月、6 個月和1 年后的視力恢復(fù)方面沒有任何益處[23]。另一項(xiàng)薈萃分析中，一組使用安慰劑，另一組靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素（總劑量＞3 g），結(jié)果發(fā)現(xiàn)6 個月內(nèi)兩組的視力、視野等視功能未見明顯好轉(zhuǎn)。這些薈萃分析受到北美視神經(jīng)炎治療試驗(yàn)（ONTT）結(jié)果的強(qiáng)烈影響，ONTT 是針對急性O(shè)N 的最大治療試驗(yàn)。ONTT 發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素的唯一好處是加速了患者頭2 周的視覺恢復(fù)，這是治療的主要指征。對試驗(yàn)數(shù)據(jù)的二次分析表明，這種早期益處僅是提高了患者1 ～2 行的視力[24]。由于觀察到與NMOSD、MOG 和其他炎癥性疾病相關(guān)的ON 經(jīng)治療有不同程度的視力恢復(fù)，同時也認(rèn)識到了ONTT 的結(jié)果可能并不適用于所有的ON 亞型，因此一些學(xué)者根據(jù)相關(guān)研究提出了ON 的急性和長期治療策略。特發(fā)性O(shè)N 或MS-ON 患者經(jīng)治療盡管視覺得到改善，但視覺生活質(zhì)量往往下降，這可能是由于對比度敏感性或高階視覺功能未完全恢復(fù)。針對急性期特發(fā)性O(shè)N 或MS-ON，采用大劑量激素治療3 d 后應(yīng)改為口服激素維持治療2 周[25]。對于NMOSD-ON 患者來說，其病情會隨著反復(fù)發(fā)作而進(jìn)一步惡化。針對急性期NMOSD-ON，應(yīng)采用大劑量激素治療3 ～5 d，并早期配合血漿置換治療[26]。由于NMOSD 每次復(fù)發(fā)都有可能造成嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，因此本病在明確診斷后建議長期行免疫抑制治療[27]，一線治療藥物為硫唑嘌呤和利妥昔單抗。最近的一項(xiàng)前瞻性多中心試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗降低了NMOSD 患者病情的復(fù)發(fā)率，并在兩年后改善了患者的預(yù)后。霉酚酸酯、甲氨蝶呤和米托蒽醌被認(rèn)為是治療NMOSD 的二線藥物[27]。對于MOG-ON 患者來說，其最終的視覺預(yù)后往往是較好的，因此急性期可采用大劑量激素治療3 ～5 d，隨后在1 ～3 周內(nèi)逐漸減量。如果用藥1 ～2 周后患者的視力沒有恢復(fù)且下降嚴(yán)重，可考慮行血漿置換治療。病情進(jìn)入緩解期后，若患者視力恢復(fù)不佳或疾病復(fù)發(fā)，可給予免疫抑制治療，但最佳的治療時間和持續(xù)時間仍不清楚，最常用的治療方法是靜脈注射免疫球蛋白、利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等[28]。

5 小結(jié)與展望

在過去的二十年中，ON 的臨床研究范圍在不斷擴(kuò)大。這一現(xiàn)象的出現(xiàn)是由以下幾個因素推動的：從治療ON 的不懈嘗試中積累了經(jīng)驗(yàn)、對不同的病原學(xué)有了新的臨床認(rèn)識、新的自身抗體和診斷標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)、新的視神經(jīng)和視網(wǎng)膜的高分辨率成像技術(shù)的出現(xiàn)。這也提示我們需要利用這些知識和技術(shù)來不斷提高對ON 的認(rèn)識，并最終指導(dǎo)臨床治療，最大限度地改善患者的預(yù)后。希望未來可以不斷發(fā)現(xiàn)新的診斷標(biāo)志物，并研究出針對ON 不同病因的特效藥，徹底攻克這一疾病。