氨甲環酸在全膝關節置換術圍手術期的應用

文/徐 澤 張賢祚 朱 晨 尹宗生

（1.安徽醫科大學第一附屬醫院；2.中國科學技術大學附屬第一醫院）

全膝關節置換術是治療膝關節終末期骨關節病的有效手段，在臨床大量應用，主要用于治療各種骨關節炎、膝關節疼痛、關節強直及屈曲攣縮等病變。在全膝關節置換術的圍手術期，患者可能會出現全身炎癥反應，包括白細胞計數升高、C 反應蛋白和降鈣素原等炎癥標志物的升高。這是手術創傷、組織損傷及手術后的炎癥反應等所導致的。全身炎癥反應會對術后恢復產生一定的影響。一方面，適當的炎癥反應有助于傷口愈合和組織修復；另一方面，若是炎癥反應過度或持續時間過長，可能會對恢復產生不利影響，如延遲康復、增加并發癥風險等。因此，在術后應密切監測炎癥反應的變化，及時采取措施進行干預和治療。系統炎癥指數（systemic inflammatory index，SII）是一種血液生化指標，由外周血中的白細胞計數、血小板計數和淋巴細胞計數計算而得，可以反映機體的炎癥狀態，其值越高表示機體的免疫炎癥反應越強烈。目前，SII 已被廣泛用于腫瘤、心血管疾病、消化系統疾病等多種疾病的預后評估和治療監測中，然而其與關節置換手術的關系尚無相關研究。我們通過觀察術后SII有無顯著改變及術后使用氨甲環酸（Tranexamic Acid，TXA）能否改變SII 變化趨勢，為后續進行深入研究提供基礎和參考。

一、資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2017 年12 月—2021 年11 月在中國科學技術大學附屬第一醫院關節外科接受過全膝關節置換術的患者。納入標準：①符合《膝關節和髖關節骨關節炎指南》中KOA 診斷標準；②存在軟骨結構性損傷，解剖學結構發生明顯改變，經絕對休息后癥狀改善不明顯，須接受手術治療；③檢查且資料完整；④首次接受膝關節手術；⑤生命體征穩定，神志清醒。排除標準：①其他部位關節/骨損傷；②其他部位急慢性感染；③嚴重循環功能異常；④急慢性骨髓病變；⑤屈肌功能障礙；⑥存在嚴重精神或心理疾病，遵醫性差的。

2.資料收集

檢索病歷收集年齡、性別、用藥、既往史等基本資料。通過醫院HIS 系統收集術前和術后血常規檢驗資料，記錄白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞、單核細胞、血小板計數，術后再次測定并記錄相應項目；若患者進行多次血常規檢查，以末次檢查為最終結果。根據公式SII＝中性粒細胞計數×血小板計數/淋巴細胞計數計算患者術前和術后的SII 水平。比較兩組的基本資料以及SII 指標，并記錄合并使用藥物情況。

表1 患者基本資料結果比較（n＝3 442）

3.治療方法

患者取平臥位全麻接受手術。常規全程使用止血帶加壓止血，壓力45 kPa。取膝關節前正中切口，廣泛顯露膝關節內部。清理關節腔，切除半月板、增生的骨贅及可能影響人工膝關節活動的過度增生的滑膜。插入髓內定位桿，沿著股骨截骨導板依次完成股骨遠端截骨、前后髁截骨和髁間截骨。脛骨側安裝髓外定位工具，按照模板截除脛骨平臺。檢查屈伸間隙平衡及內外側平衡，做必要的關節囊清理和軟組織松解，選擇合適的假體型號及半月板厚度。脈沖沖洗骨面后，將混合好的骨水泥均勻涂抹在骨面和假體背側，植入并敲擊假體使其與骨面密切接觸，去除多余骨水泥。沖洗、止血后縫合切口。

氨甲環酸治療組的患者排除藥物過敏和心血管疾病禁忌后，患者于手術切皮前30 min 靜脈滴注氨甲環酸1 g。手術結束前，于關節腔內再注射氨甲環酸1 g。術后6 h 內再次臨時于靜脈滴注氨甲環酸1 g。對照組患者除不應用上述藥物外，治療方式與治療組一致。

4.統計學方法

采用統計軟件包SPSS 27.0 對本研究的數據進行處理，采用Graphpad Prism 9.5 軟件進行作圖。符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。采用多因素線性回歸分析影響SII 值變化程度的相關因素。P＜0.001 為差異具有顯著統計學意義。

二、結果

1.手術前后SII 值的比較

對未應用氨甲環酸、利伐沙班和低分子肝素的患者，比較手術前后SII 值的差異，如圖1 所示，術前SII值為95.41±48.96、術后SII 值281.57±28.37，t 值為186.20，P＜0.001，手術前后SII 值具有顯著差異，術后SII 值較術前顯著升高。

圖1 SII 值對比

2.氨甲環酸對SII值的影響分析

對應用TXA 組和未用TXA 組患者，比較術后與術前的SII 差值，應用TXA組差值為954.69±811.17，未用TXA 組差值為1672.02±1035.23，t 值為－22.78，P＜0.001，可見TXA能夠有效降低術后SII 值。

納入年齡、性別、手術時長和氨甲環酸、利伐沙班、低分子肝素使用情況，對SII 差值做多因素線性回歸分析，發現氨甲環酸（B＝－725.132，t＝－23.02，P ＜0.001） 和利伐沙班（B ＝134.291，t ＝4.58，P ＜0.001）對SII 手術前后差值有顯著影響。

三、討論

全膝關節置換術后患者常出現全身性和局部的無菌性炎癥反應。SII 是一種基于炎癥的生物標志物，可以反映系統的炎癥水平，已被證明可以有效預測炎癥相關疾病的預后。有研究顯示，SII 能在一定程度上預測假體周圍感染，說明兩者之間存在顯著相關關系。全膝關節手術過程伴隨著創傷、出血和金屬異物的植入，均可能激活機體的炎癥反應。本研究發現，全膝關節置換術后SII 值顯著提升。如何抑制術后炎癥，緩解炎癥癥狀成為急需解決的臨床問題。

氨甲環酸是一種常用的止血藥物，常用于外科手術后出血的預防和治療，它能競爭性地與纖溶酶激活因子進行對抗，使纖溶酶原不能轉變為纖溶酶，并對纖溶酶蛋白酶的蛋白溶解活性產生抑制作用，進而加強凝血塊的穩定性，以達到止血的效果。此外，氨甲環酸在全膝關節置換術圍手術期表現出明確的抗炎效果。

盡管有明確的機制，但僅憑TXA 的抗纖溶活性并不能解釋本實驗中出現的能減輕炎癥反應的表現。有研究發現，TXA 可以通過幾種機制減輕炎癥和感染。在與纖溶酶原結合時，TXA 可以防止依賴賴氨酸結合域的任何蛋白質相互作用。在預防纖溶酶原與纖維蛋白的相互作用中，TXA 可能僅通過減少自身出血來減輕炎癥，因為細胞外血紅素具有細胞毒性和已知的損傷相關分子模式。防纖溶酶原與纖維蛋白的相互作用中，TXA 還被證明可以減少纖溶酶對纖維蛋白依賴性補體的激活及凝血酶原與單核細胞/巨噬細胞上的細胞表面受體的結合。一些病原體可以通過賴氨酸結合殘基介導，增加了TXA 降低免疫細胞募集和通過組織的細菌遷移的可能性，這與上述動物模型一致。纖溶酶系統的細菌激活劑（包括鏈激酶和葡萄激酶）通過激活纖溶酶原來裂解周圍的血凝塊而賦予毒力，否則這些凝塊會捕獲新芽感染。TXA 可以在體外和體內抑制鏈激酶- 纖溶酶原誘導的纖維蛋白溶解，但是尚未對其在感染中的作用機制進行研究。

除此以外，TXA 還具有潛在的抗炎作用。TXA 可能通過阻止纖維蛋白溶酶原- 纖維蛋白結合，以及纖維蛋白溶酶原與免疫細胞/病原體上的受體及其他未知蛋白質（神經遞質受體稱為已知的纖維蛋白溶酶原結合位點）的結合而發揮抗炎作用。

除本實驗的降低炎癥的結果之外，氨甲環酸還有其他改善的影響，在患者從未達到過高纖蛋白溶解狀態（包括關節置換術）的各種選擇性手術條件下，輸血需求明顯減少。TXA 的附帶有益作用可以通過其對炎癥的調節作用來解釋。實驗室模型表明，TXA 減輕了嚙齒動物外傷性休克中肺屏障功能的喪失，減少了由出血性休克引起的過度炎癥，對器官功能的影響各不相同，改善了休克相關的內皮病，并抑制了燒傷中與炎癥性線粒體損傷相關的分子模式的釋放。擇期心臟手術，尤其是體外循環手術，為過度炎癥和潛在的過度纖溶提供了相關的臨床模型，其中TXA 可以在基因表達水平上減輕炎癥，并具有所有潛在的有益下游效應，如降低感染率。

在臨床使用中，經常會考慮使用TXA 的最佳時機。晚期（＞3 h）給予TXA 對損傷后存活的潛在有害影響與早期給予TXA 改善類似，是CRASH-2 試驗的一個重要發現。丹佛小組的發現進一步解釋了這些發現，該發現基于纖溶能力，對三種嚴重受傷患者的表型進行了前瞻性表征。纖溶的患者（約15%）死亡率超過40%，這主要是由于急性出血引起的。那些因腦外傷和多器官功能衰竭而停藥的患者，其死亡率以更延遲的方式下降，達到18%。生理性纖維蛋白溶解與死亡率＜5%有關。目前，PATCH 試驗中正在研究的TXA 院前給藥治療創傷性凝血病可能被證明對抗纖維蛋白溶解效果更好。與這些患者產生的炎癥/免疫反應特別相關，將在專門的子研究中進行研究。

諸如多器官衰竭和嚴重的血栓栓塞事件之類的主要損傷和外科手術并發癥通常涉及炎癥過度和凝血障礙。關節置換圍手術期需要更好地規定抗纖維蛋白溶解療法的時機及其施用，以讓患者最大限度地受益或至少防止造成任何傷害。

四、結語

氨甲環酸在臨床中的應用日益廣泛，這就要求對其在炎癥和感染中的作用進行更加深入的研究。根據研究結果，就可以采取針對性的診斷方法來指導患者量身定制地使用氨甲環酸，同時發揮氨甲環酸的抗纖維蛋白溶解和免疫調節功能。

本研究也具有一定的局限性，其一是SII 與全膝關節置換術后恢復情況的關系尚無相關研究證明；其二由于回顧性研究的局限性，控制變量因素不夠多，可能造成混雜偏倚。

綜上所述，通過本研究發現全膝關節置換術圍手術期應用氨甲環酸可以有效抑制機體術后SII 值升高，緩解炎癥反應，加快患者術后康復。