中藥制劑對口咽部細菌去定植及防治呼吸機相關性肺炎的臨床觀察

朱雅楠 龐旭峰 孫運波

(1 青島大學,青島,266073; 2 棗莊市山亭區(qū)人民醫(yī)院,棗莊,277200; 3 青島大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科,青島,266073)

重癥監(jiān)護病房(Intensive Care Unit,ICU)有創(chuàng)操作較頻繁,治療過程中需要應用多種抗生素及免疫抑制劑,從而降低患者的機體抵抗力及免疫功能,容易發(fā)生醫(yī)院感染[1]。有研究指出,在2010—2020年的11年中ICU患者醫(yī)院感染主要以呼吸系統(tǒng)為主,占46.08%,呼吸機使用率占37.44%,器械相關性感染中呼吸機相關性肺炎(Ventilator-associated Pneumonia,VAP)的發(fā)病率為66.25%[2]。器械相關感染顯著增加ICU患者的病死率,延長住院時間,增加住院費用[3-4]。建立人工氣道、合理應用機械通氣是危重疾病治療中必不可少的救治措施,人工氣道的創(chuàng)建使呼吸道處于持續(xù)開放狀態(tài),呼吸道的保護屏障被破壞,使口咽部成為細菌生長的溫床,這種細菌在機體定植且不斷繁殖后代的現(xiàn)象被定義為“細菌定植”[5]。隨著氣囊壓力相對下降氣管套囊未能完全封閉氣管,定植菌會隨口咽部分泌物沿著氣管內(nèi)狹小縫隙流入呼吸道,成為VAP病原菌的主要來源[6-7]。因此,有效的口咽部細菌去定植是預防和控制VAP發(fā)生、發(fā)展的關鍵。復方氯己定含漱液用于清潔口咽部能有效預防VAP發(fā)病,且在臨床上應用廣泛。基于中藥制劑在抗病毒、抗炎及免疫調節(jié)方面的重要作用,本研究選用中藥制劑作為常規(guī)口腔消毒液,以復方氯己定含漱液作為對照,評估中藥制劑用于機械通氣患者口咽部細菌去定植及預防VAP發(fā)病率的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2020年9月青島大學附屬醫(yī)院ICU采用經(jīng)口氣管插管和機械通氣的患者共140例作為研究對象(2組患者均采用廣州艾默克同一型號的帶聲門下吸引型氣管插管),其中男79例,女61例;年齡21～91歲,平均年齡(64.3±15.6)歲;急性生理學與慢性健康狀況評價Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分9～32分,平均評分(20.9±4.1)分。將滿足納入標準的140例患者,通過隨機數(shù)字表法分為復方氯己定組和中藥制劑組,每組70例。其中,復方氯己定組年齡21～89歲,APACHEⅡ評分12～30分;中藥制劑組年齡23～91歲,APACHEⅡ評分9～32分。2組在性別、年齡、APACHEⅡ評分、排除率及原發(fā)病差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1～2。最終有128例研究對象被納入研究,復方氯己定組納入63例,中藥制劑組納入65例。本研究經(jīng)本院倫理委員會討論及審批通過(倫理審批號:QYFYKYLL 2018-1-39),患者均知情同意。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者原發(fā)病比較[例(%)]

1.2 診斷標準 依據(jù)中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組制定的《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》明確患有VAP[8]。病原微生物檢查是診斷VAP的金標準。試驗采用全自動細菌鑒定及藥敏測試儀(生物梅里埃公司,法國,型號:Vitek 2 Compact)。下呼吸道分泌物:分別在機械通氣時及機械通氣后第3、6、9天通過氣管插管連接負壓吸引裝置留取分泌物,妥善保存并及時送檢。若患者已拔除氣管插管則停止繼續(xù)留取下呼吸道分泌物。采用四區(qū)劃線法接種于血平板和巧克力平板,35 ℃下培養(yǎng)18～24 h。涂片鏡檢后選取優(yōu)勢生長菌繼續(xù)培養(yǎng),若定量培養(yǎng)量≥107cfu/mL,即可確定為致病菌[5,9]。聲門下分泌物:標本采集時機與下呼吸道分泌物一致,通過聲門下吸引氣管套管進行采集,同樣以四區(qū)劃線法接種于平板,計算培養(yǎng)后菌落數(shù)。

1.3 納入標準 ICU經(jīng)口氣管插管的患者(>18歲);氣管插管時留取下呼吸道分泌物行細菌培養(yǎng),結果無優(yōu)勢菌生長;排除有慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病病史的患者;機械通氣前1個月內(nèi)不曾應用抗生素、激素等影響機體正常免疫功能的藥物。

1.4 排除標準 機械通氣時間<48 h或機械通氣開始到研究停止<9 d。

1.5 治療方法 復方氯己定組以復方氯己定含漱液(哈爾濱樂泰藥業(yè)有限公司,批號:20180604,20200604,每500 mL含葡萄糖酸氯己定0.6 g、甲硝唑0.1 g)進行口咽部沖洗并持續(xù)負壓吸引,操作前嚴格手衛(wèi)生,行聲門下滯留物負壓吸引,采用氣囊測壓表查驗氣管插管套囊內(nèi)壓力[以保持在25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)左右為宜],確保套囊充分充盈。每6 h采用復方氯己定含漱液15 mL對口咽部進行間斷沖洗并持續(xù)吸引,沖洗過程中給予心電監(jiān)護,確保患者生命體征相對平穩(wěn),每隔6 h進行2次以上操作。中藥制劑組以中藥制劑進行口咽部沖洗并持續(xù)負壓吸引,注意事項及操作流程均與復方氯己定組相同。本研究中采用青島牙秘書醫(yī)療科技有限公司的中藥制劑[產(chǎn)品名稱:草本漱口水,批準文號:魯衛(wèi)消證字(2014)第0605號],制劑中包含以下殺菌抑菌成分:百里香酚0.5～1.0 g/L,丁香油0.3～0.8 g/L,桉葉油0.3～0.8 g/L,冬青油0.3～0.8 g/L,薄荷醇0.5～1.0 g/L。

1.6 觀察指標 比較2組患者聲門下滯留物菌落數(shù)、機械通氣時長、ICU住院時長、VAP發(fā)病率、28 d死亡率、下呼吸道致病菌種類及其分布情況。觀察終點為人工氣道建立和機械通氣后第10天。

2 結果

2.1 2組患者細菌培養(yǎng)結果比較 中藥制劑組機械通氣后第3、6、9天聲門下滯留物細菌培養(yǎng)菌落數(shù)均少于復方氯己定組,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3。復方氯己定組VAP患者致病菌共檢出54例,中藥制劑組共檢出25例,其中中藥制劑組檢出的革蘭氏陰性致病菌明顯少于復方氯己定組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),革蘭氏陽性菌及真菌檢出率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。2組VAP患者的致病菌按不同菌種進行統(tǒng)計。見表5。

表3 2組患者聲門下滯留物細菌培養(yǎng)菌落數(shù)比較

表4 2組VAP患者下呼吸道致病菌比較[例(%)]

2.2 2組患者機械通氣時長、ICU住院時長、VAP發(fā)病率及28 d死亡率比較 中藥制劑組機械通氣時長低于復方氯己定組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);ICU住院時長及28 d死亡率差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。復方氯己定組VAP患者檢出24例雖明顯高于中藥制劑組檢出的13例,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

3 討論

ICU患者建立人工氣道后呼吸道處于開放狀態(tài),加之長時間臥床和抗生素的頻繁使用導致口腔內(nèi)菌群失調,大量細菌在口腔內(nèi)繁殖,免疫能力低下,共同導致機械通氣的一系列并發(fā)癥。重癥患者并發(fā)VAP不僅加重患者病情、延長ICU住院時間,還會增加患者經(jīng)濟負擔[10-11]。VAP發(fā)病率在不同的研究中為7%～70%,病死率20%～75%[12]。而有效降低口咽部細菌的定植率能直接影響VAP的發(fā)病率[13]。因此,針對口咽部細菌的去定植研究具有十分重要的醫(yī)學價值。

作為目前臨床應用認同率最高的消毒制劑,復方氯己定含漱液具有廣譜抑菌、殺菌的作用,作用時間可達6 h以上。不僅如此,對14項隨機試驗的薈萃分析指出,采用復方氯己定含漱液可以有效降低VAP的發(fā)病率[14]。因此,對照研究中藥制劑在機械通氣患者中的應用效果,具有特殊臨床意義。

本研究采用的中藥制劑包含多種抗菌抑菌中藥提取物:百里香酚能迅速作用于細菌的細胞膜,升高其通透性及胞內(nèi)滲透壓,使細胞內(nèi)物質向細胞外轉移,從而改變細菌生物酶體系,最終致使細菌死亡[15]。LAMBERT等[16]在研究中指出,金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門氏菌及銅綠假單胞菌的體外抑菌實驗中,百里香酚抑菌作用顯著。TIMBERMONT等[17]研究中不僅認同了LAMBERT等[16]的看法,還指出可以通過細胞膜上的一價酚羥基達到與抗生素效能相似的抗菌作用。

丁香酚是丁香油中的主要藥物活性成分,對22種菌株體外實驗結果發(fā)現(xiàn)丁香酚對多種病原微生物均具有明顯的抗菌效果,包括金黃色葡萄球菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌,以及痢疾桿菌等[18]。吳建華等[19]在研究中指出丁香酚可以通過干預細胞生長周期而抑制白色念珠菌的生長。

桉葉油是通過蒸餾法將藍桉樹葉中的藥用成分萃取出來的產(chǎn)物。有研究發(fā)現(xiàn),桉葉油能有效抑制金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷白桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和某些真菌[20,21]。

冬青油,也稱白珠木油,其主要的藥用成分為濃度占99%以上的水楊酸甲酯。具有明顯的抑菌作用,能有效抑制金黃色葡萄球菌、變形桿菌以及銅綠假單胞菌[22]。

薄荷醇,《本草綱目》中對薄荷的藥用價值有記載:“利咽喉、口齒諸病、治瘰疬、瘡疥、風瘙癮疹。”薄荷的揮發(fā)性成分中藥用價值最高的即薄荷醇,占薄荷揮發(fā)油的62%～87%[23]。有研究發(fā)現(xiàn),薄荷在抗炎鎮(zhèn)痛方面有其藥用價值,且對白色念珠菌殺菌效果好[24]。

本研究結果表明:中藥制劑能有效抑制口咽部細菌定植和縮短機械通氣時長,且對革蘭氏陰性菌引起的VAP效果顯著。但在縮短ICU住院時長、控制VAP發(fā)病率及死亡率方面無明顯優(yōu)勢。但值得注意的是,中藥制劑組VAP患者13例,復方氯己定組24例;中藥制劑組VAP致病菌檢出25例,復方氯己定組54例是有區(qū)別的,可能與小樣本研究有關。考慮到中藥制劑以植物提取物作為主要殺菌抑菌成分,對皮膚、黏膜的刺激性較小,具有臨床優(yōu)勢,在患者的耐受程度方面值得進一步研究。

本研究中仍有一些潛在的局限性需要討論。首先,盡管本研究旨在包含所有滿足條件的患者,但實際納入的研究對象最終取決于研究者的主觀意向。在某種程度上,這可能使我們的研究對象的普遍性受到質疑。其次,VAP根據(jù)臨床、微生物學和放射學進行診斷,盡管這些標準的結合具有較高的敏感度,但特異度較低,結果導致VAP的發(fā)病率被高估。再次,年齡、抑酸劑的使用、吸煙史、留置胃腸管等都是VAP發(fā)生的獨立危險因素,必然增加肺部感染的發(fā)生率,在本研究中并未詳細統(tǒng)計。由于是雙盲隨機試驗,不同組別均會受到影響,但不能完全排除對試驗真實有效性的干擾,有待于進一步分析。

綜上所述,本研究的結果表明中藥制劑可作為新型消毒制劑廣泛應用于臨床,尤其對復方氯己定含漱液過敏和無法耐受的患者更有意義,而中藥制劑臨床認可度是否高于復方氯己定值得進一步探討。

利益沖突聲明:無。