復合舒芬太尼時環泊酚在無痛胃鏡檢查中應用的量效關系

管婷 胡兵偉 王情 董思雯 王宏偉

無痛胃鏡在內鏡診療過程中增加患者的舒適體驗，避免因嚴重吞咽及嗆咳而導致消化道出血、撕裂或穿孔等并發癥［1］，有利于消除普通胃鏡操作給患者帶來的緊張、焦慮和恐懼感，增加依從性［2］，從而保障內鏡操作的順利完成，因此無痛胃鏡技術得到快速推廣及應用［3］。丙泊酚是目前門診短小手術中應用廣泛的靜脈麻醉藥［4］，但丙泊酚的治療指數較窄，仍有不少患者在檢查過程中有躁動發生［5］。目前國內上市一種新型麻醉鎮痛藥物環泊酚，是在丙泊酚的化學結構基礎上加入環丙基，構成R 型手性分子結構，加強其立體效應，從而增強了藥物與γ-氨基丁酸A 型（GABAA）受體的親和力［6］。本研究通過序貫試驗確定復合舒芬太尼時環泊酚在無痛胃鏡檢查中產生充分鎮靜的半數有效劑量（ED50）及95%的有效劑量（ED95），為優化環泊酚用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2022 年8 至9 月浙江省立同德醫院行無痛胃鏡檢查患者22 例，男9 例，女13 例；年齡18~65（46.18±12.22）歲，體質量指數18~28（23.55±2.97）kg/m2，美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅰ~Ⅱ級。排除患有慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血等疾病，以及中重度肝、腎功能不全、對檢查藥物過敏、有精神疾患史或長期使用鎮靜催眠藥物史及妊娠或哺乳期女性、鏡下治療或中途要求終止本次研究的患者。本研究經本院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 患者禁食禁飲8~10 h，入檢查室后開通靜脈通路，予心電監護及鼻導管吸氧3~5 L/min。麻醉醫師統一將舒芬太尼（宜昌人福藥業股份有限公司）5μg稀釋至5 mL，將環泊酚（遼寧海思科制藥有限公司）抽置20 mL 注射器中，根據患者體質量計算環泊酚的給藥劑量。由另一位高年資麻醉醫師根據前一位麻醉醫師提供的環泊酚給藥劑量復合舒芬太尼的麻醉方案實施靜脈麻醉，靜脈推注舒芬太尼5μg 后緩慢（不<30 s）推注環泊酚，1 min 后，患者呼之不應，睫毛反射消失，改良警覺/鎮靜評分（MOAA/S）≤1 分，后開始行胃鏡檢查，檢查過程中視時間長短及患者反應酌情追加環泊酚5 mg/次，直至完成檢查。胃鏡操作均由高年資消化內科醫師操作，患者完成檢查后轉入麻醉恢復室。如患者檢查過程中出現呼吸頻率<8 次或指脈氧飽和度（SpO2）<90%，則立即托下頜開放氣道或給予加壓面罩進行輔助呼吸；竇性心動過緩［心率（HR）<50 次/min）］，靜脈注射阿托品0.5 mg；出現低血壓［平均動脈壓（MAP）<65 mmHg］，靜脈給多巴胺1~2 mg/次靜脈注射。采用Dixon 上下序貫法［7］，根據預實驗結果，將環泊酚起始誘導劑量定為0.3 mg/kg，下一例患者的給藥劑量根據上一例患者胃鏡檢查時出現的反應，其中陰性反應標準［8］：從胃鏡置入開始2 min 內，患者無明顯體動、嗆咳、吞咽等反應，MOAA/S 評分≤1 分、胃鏡順利置入，表明鎮靜深度滿足胃鏡檢查；反之則為陽性反應。如患者出現陽性反應，下一例患者的環泊酚使用劑量上升一個梯度，濃度梯度差值為0.01 mg/kg，直到患者出現陰性反應。如患者出現陰性反應，那么下一例患者的環泊酚使用劑量則下降一個梯度，直到患者出現陽性反應。以此類推，出現六次陽性與陰性交叉后結束。

1.3 觀察指標 記錄復合舒芬太尼時環泊酚的誘導劑量、入睡時間（從推注環泊酚藥物開始到睫毛反射消失的時間）、胃鏡檢查時間、胃鏡檢查結束后患者喚醒時間。記錄患者入室時（T0）、誘導完成后（T1）、進鏡后2 min（T2）、出室時（T3）四個時間點的HR、MAP 及SpO2變化。觀察注射痛、低血壓（MAP<65 mmHg）、低氧血癥（SpO2<90%）發生率及鎮靜成功率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件統計。采用Probit法分析環泊酚ED50、ED95及其95%置信區間。符合正態分布計量資料用（±s）表示，計數資料用n（%）表示，用方差分析。P<0.05 差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 22 例患者均完成檢測，鎮靜成功率100%，胃鏡檢查中，環泊酚誘導劑量為（20.70±5.77）mg/kg。患者復合舒芬太尼注射環泊酚后的入睡時間（59.68±3.91）s，檢查時間（3.41±0.73）min，胃鏡檢查結束后可喚醒時間（3.40±1.43）min。不同時間點生命體征變化情況見表1。

表1 不同時間點生命體征變化［n=22，（±s）］

表1 不同時間點生命體征變化［n=22，（±s）］

注：與T0 比較，*P<0.05

指標 T0 MAP（mmHg） 97.90±16.00 8T1 T2 T33.95±12.92* 81.83±11.66* 87.00±13.95*HR（次/min） 68.77±7.89 66.86±10.11 64.09±9.47* 64.55±8.58 SpO2（%） 99.73±0.55 99.22±1.11 98.78±1.02* 97.36 ±0.95*

2.2 復合舒芬太尼時環泊酚在無痛胃鏡檢查中的ED50本研究中陽性反應9 例，陰性13 例，復合舒芬太尼時環泊酚用于無痛胃鏡檢查的ED50為0.273 mg/kg（95%CI=0.262~0.280 mg/kg）及ED95為0.287 mg/kg（95%CI=0.280~0.349 mg/kg）。復合舒芬太尼時環泊酚用于胃鏡檢查的劑量序貫圖及其Probit 回歸模型見圖1-2。

圖1 復合舒芬太尼時環泊酚劑量序貫圖

圖2 Probit回歸模型

2.3 安全性評價 22 例患者未發生呼吸抑制、低氧血癥及注射痛等不良反應。

3 討論

近年來無痛胃腸鏡檢查得以廣泛應用，得益于麻醉藥物及麻醉技術的應用為臨床提供更滿意的麻醉效果保障。由于無痛胃鏡周轉快，因而短效、快速代謝的鎮靜藥物更加得到臨床青睞，更有利于臨床工作的開展。環泊酚雖是一種新型的靜脈催眠藥物，因其在丙泊酚的化學結構基礎上加入環丙基，改變立體結構，從而增強與GABAA 受體的親和力，且環泊酚在肝臟代謝主要是與葡萄糖醛酸及硫酸結合等方式，其代謝產物是無活性的，在絕大多數組織中消除更快，清除率方面呈無劑量依賴性趨勢［9］，因而具有起效快、代謝迅速、蘇醒完全等特點［10］。但環泊酚Ⅳ期臨床應用數據目前仍十分有限，如藥物特性、最佳配伍及給藥時機等，有研究顯示［11］，環泊酚單一用藥或聯合小劑量舒芬太尼用于無痛胃鏡檢查均有良好的鎮靜/麻醉效果，與單獨使用環泊酚相比，聯合組鎮靜起效時間更快，環泊酚總用量更少，且不良事件發生率更低。故本研究進一步對復合小劑量舒芬太尼時環泊酚在無痛胃鏡應用中的量效關系進行探究，以利于選擇臨床使用時的最低有效劑量，一定程度上降低胃鏡麻醉的相關并發癥，進而提升麻醉的安全性［12］。

Dixon 序貫法可簡便快速測定ED50。Dixon 從最小化估計偏差的角度，研究不同交叉次數的影響得出6 個交叉就可以滿足研究需求［13］。使用基于非參數均值的方法對真實的藥物ED50進行估計，可以借助二元回歸（Logistic，Probit）的通用軟件。研究表明［14］，環泊酚0.3~0.9 mg/kg 的劑量范圍區間，血漿藥物濃度越高，麻醉或鎮靜的程度則越深，近期有研究［15］表明在老年患者胃鏡檢查中0.2 mg/kg 的環泊酚與1 mg/kg 丙泊酚的鎮靜效果相當，盡管其研究與本研究的目標人群年齡層不同，但其結論為本研究所探討的劑量范圍提供了更廣闊的思路，故采用0.3 mg/kg 作為試驗的第1 例劑量是合理的。本研究通過Dixon 序貫法測量，得出復合舒芬太尼時環泊酚用于無痛胃鏡檢查的ED50為0.273 mg/kg，95%置信區間為0.262~0.280 mg/kg，并根據Probit 回歸模型計算出ED95為0.287 mg/kg，95%置信區間為0.280~0.349 mg/kg。

本研究中環泊酚劑量在0.26~0.30 mg/kg范圍內，復合小劑量舒芬太尼的麻醉下均完成胃鏡檢查，患者入睡時間（59.68±3.91）s 可能與環泊酚低劑量起效慢有關，而拔除胃鏡至患者清醒時間（3.40±1.43）min，與環泊酚Ⅲ期臨床試驗中比較環泊酚（0.4 mg/kg）與長鏈丙泊酚（1.5 mg/kg）用于胃鏡檢查術鎮靜效果中環泊酚組蘇醒時間（4.4±2.3）min 相近［16］。有臨床研究顯示環泊酚顯著改善丙泊酚中循環抑制、呼吸、注射痛等方面的臨床問題［17］，與本研究結果相似。與入室時相比，誘導完成后、進鏡后2 min 及出室時三個時間點的平均動脈壓及心率均有下降，但下降幅度均<20%，表明低劑量環泊酚對血流動力學影響小。在氧飽和度方面，誘導完成后下降幅度小且無低氧血癥情況，無明顯呼吸抑制發生，可能由于研究中環泊酚（0.26~0.30）mg/kg 劑量偏低對呼吸的影響較小。本研究中無注射痛病例報告，考慮與環泊酚的化學結構中加入環丙基后，其親脂性降低，影響了制劑類型，從而其游離環泊酚的濃度降低有關。但本研究仍存在一定局限性，由于本研究樣本量小無法全面反映舒芬太尼復合環泊酚麻醉相關不良反應，有待擴大樣本量進一步研究。