GLP-1RA治療減重術后體質(zhì)量反彈或減重不足患者有效性的系統(tǒng)評價

阮寧穎 毛金磊 吳君杰 竺志豪 陳浩 王知非

近年來，隨著生活水平的提高與飲食、營養(yǎng)等結(jié)構(gòu)的改變，中國的超重及肥胖患者人群數(shù)量呈快速增長態(tài)勢，現(xiàn)已成為世界上超重和肥胖人數(shù)最多的國家［1］。目前，減重手術因其顯著的長期效果與改善并發(fā)癥的優(yōu)勢被認為是肥胖患者減重的金標準治療［2］，然而，一部分患者在術后出現(xiàn)體質(zhì)量反彈（WR）與減重不足（IWL）［3-5］。術后出現(xiàn)WR 和IWL 患者的合并癥常會復發(fā)［6］，影響其生活質(zhì)量。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是腸道l細胞在攝入食物后釋放的腸促胰島素和飽腹感激素，已被用于開發(fā)治療2 型糖尿病和肥胖。較多研究表明胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA）對于減重具有顯著效果［7-9］，但對于治療術后出現(xiàn)WR 或IWL 的患者效果需要進一步研究，因此本文評價GLP-1RA 用于治療術后WR 或IWL 患者的效果。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：①研究對象中至少有一部分患者接受過減重手術，并在術后一段時間后出現(xiàn)WR 或IWL；②干預措施：在接受減重手術后，接受GLP-1RA 治療；③主要療效指標為體質(zhì)量變化。排除標準：①未接受過減重手術的患者；②不包含體質(zhì)量變化的研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、Embase、Pubmed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間至2022 年10 月。所有檢索均采用主題詞+自由詞相結(jié)合的方式，英文檢索詞包括：semaglutide、wegovy、overweight、bariatric surgery 等。中文檢索詞包括：GLP-1RA、利拉魯肽、司美格魯肽、減重手術、術后復胖、減重不足等。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價 由2 位研究者檢索符合搜索條件的研究。提取以下信息的數(shù)據(jù)：手術類型、所用藥物類型、隨訪時間、患者數(shù)量、年齡、性別、體質(zhì)量變化、合并癥、糖化血紅蛋白（HbA1C）、高血壓、血脂異常、藥物副作用。采用Cochrane 偏倚風險評估工具獨立評估RCTs 的偏倚風險，使用Newcastle-Attawa Scale（NOS）評估觀察性研究。每項研究都由2 位評審員獨立評估。必要時，通過求助于第3 位評審員來解決分歧。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，計數(shù)資料用n（%）表示，計算比值比（OR）或相對危險度（RR），各效應量均用95%置信區(qū)間（CI）表達，以P<0.05 差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 通過各數(shù)據(jù)庫檢索出3893 篇文獻，查重后獲得2685 篇文獻，在篩選標題和摘要并按篩選條件進一步評估后，最終納入9 篇文獻。

2.2 納入研究的基本信息 9 篇文獻中，6 篇為回顧性隊列研究，2 篇為前瞻性隊列研究，剩余一項為隨機對照研究。9 項研究共有631 名患者接受了減重術后GLP-1RA 治療，涉及的GLP-1RA 為利拉魯肽與司美格魯肽，研究時間為2011 年至2022 年。研究中患者所涉及的手術類型包括腹腔鏡Roux-en-Y 胃旁路術（LRYGB）、袖狀胃切除術（LSG）、腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃綁帶術（LAGB）、膽胰分流術（BPD）等。見表1。

表1 納入研究的基線特征

2.3 納入研究人群的基線特征 在9 項研究中，4 項提供了基于生活方式的治療，包括限制熱量攝入、監(jiān)督運動和干預行為，其中1 項未提供具體的治療措施。行為干預的定義是由注冊營養(yǎng)師為參與者提供個性化的行為咨詢。咨詢?yōu)榛颊咛峁┝孙嬍场Ⅲw育活動、行為策略和其他生活方式改變方面的指導。此外，1 項研究未提供生活方式干預，僅提出GLP-1RA 治療，其余4 項研究提出熱量攝入或監(jiān)督運動。見表2。

表2 納入研究人群的基線特征

2.4 接受治療的患者體質(zhì)量改變 每項研究均報告了不同時間節(jié)點的體質(zhì)量減輕情況［10-18］。PAJECKI等［15］對15 名術后至少2 年的隨訪中體質(zhì)量減輕不足50%或恢復了至少15%最低體質(zhì)量的患者進行利拉魯肽1.2~3.0 mg 治療，結(jié)果顯示體質(zhì)量從治療前（100.9±18.3）kg 降至（93.5±17.4）kg。GORGOJO 等對兩組肥胖合并T2DM 患者進行研究，其中接受手術治療的患者15 名，術后使用利拉魯肽（1.6±0.2）mg治療，結(jié)果顯示體質(zhì)量從治療前（106.0±7.2）kg 降至（102.6±6.9）kg［11］。在另一項研究中，20 名術后減重不足或體質(zhì)量反彈的患者在服用利拉魯肽（2.9±0.2）mg 后，在第16 周BMI 降至3.5（2.2~4.6）kg/m2，第28周BMI 降至4.7（3.7~5.6）kg/m2［16］。MIRAS 等［14］進行一項隨機對照試驗，結(jié)果表明與安慰劑相比，利拉魯肽從基線到治療第26 周體質(zhì)量變化為-4.23 kg（95%CI=-6.81~-1.64，P=0.0017）。在一項前瞻性研究中，188 名患者服用利拉魯肽3 mg 作為輔助治療，結(jié)果顯示額外總體質(zhì)量減輕（TWL%）6.1%（3.1%~8.7%）［17］。LAUTENBACH 等［13］納入無T2DM 且伴有WR 或IWL 的肥胖后患者44 名，術后使用司美格魯肽0.25~0.5 mg 治療，體質(zhì)量從（113.5±25.2）kg 可降至（105.7±25.1）kg。另一項研究［12］中，34 名患者在術后（9±5）年后接受利拉魯肽，在24 個月后體質(zhì)量下降為（-13±8） kg。見表3。

2.5 體質(zhì)量減輕超過5%、10%和15%患者比例 見表4。

表4 體質(zhì)量減輕超過5%、10%和15%患者比例［n（%）］

2.6 GLP-1RA 治療后高血壓和血脂異常 4 篇文獻報道了患者在術后使用GLP-1RA 治療后的并發(fā)癥情況。在利拉魯肽治療開始前，血脂異常的患病率為50%，在利拉魯肽治療2 年后，62%的患者血脂異常得到改善（P<0.01）［12］。GORGOJO 等［11］研究報道，利拉魯肽（1.6±0.2）mg 治療后，HbA1C<7% 的患者數(shù)量從66.7% 增加到81.8%。在隨機對照試驗中，多變量線性回歸顯示，與安慰劑相比，H b A 1 C 下降（R2=-1.2 2，-1.80~-0.64，P=0.0001）［14］。ELHAG等［10］研究報道，總體上初次手術和再手術患者的心臟代謝結(jié)果在利拉魯肽治療后無明顯改善，僅有再手術患者的收縮壓顯著降低。剩余1 項研究未觀察到顯著變化［13］。

2.7 副作用報告 在9 項研究中，有7 項報道了不良事件。其中最常見的是輕-中度胃腸道癥狀，包括惡心（13.7%~40.0%）、便秘（1.2%~31.0%）和腹瀉（1.2%~31.0%）。其余不良事件包括嘔吐、疲倦、頭暈等。

3 討論

減重手術對于肥胖患者的持續(xù)減重和并發(fā)癥具有良好的效果，但術后（>6 年）長期體質(zhì)量反彈是常見、且令患者煩惱的臨床問題［19-20］。對于這類患者，治療方案包括術后問題的修復、轉(zhuǎn)換（通常從限制性手術轉(zhuǎn)向包含更大程度吸收不良的手術）、內(nèi)鏡治療和/或重新引入調(diào)整生活方式。然而，修復和轉(zhuǎn)換手術比最初的手術本身有更高的并發(fā)癥發(fā)生率［21］，且費用昂貴。內(nèi)鏡手術治療雖有輕微副作用，但近期有研究［22-23］發(fā)現(xiàn)其作用只是防止進一步體質(zhì)量反彈，不能給患者帶來更多的體質(zhì)量減輕［24］。因此，藥物治療可能為這類患者的體質(zhì)量管理提供一種更安全的選擇。

對減重術后WR 或IWL 的患者采取GLP-1RA 的治療，可能帶來有益效果。在本研究中，納入研究的9篇文獻都顯示GLP-1RA 能帶來額外的體質(zhì)量減輕的效果，且似乎對減重手術后的HbA1C 有益［11，14］。尤其值得注意的是HORBER 等［12］進行的一項前瞻性研究，其讓術后WR 或IWL 的患者在飲食和生活方式改變的基礎上，接受以下3 種治療之一：GLP-1RA 治療（LG組）、內(nèi)鏡手術治療（ES 組）、翻修手術治療（FP）組，結(jié)果顯示LG 組和FP 組患者的體質(zhì)量減輕相似，且LG組比FP 組有更低的并發(fā)癥發(fā)生率，這是否意味著GLP-1RA 是治療減重術后WR 或IWL 的一線治療方法，或許是未來可以研究的潛在方向。

在副作用方面，GLP-1 的耐受性良好，對胃腸道有幾種典型的副作用，包括惡心（13.7~40.0%）、便秘（1.2%~31.0%）和腹瀉（1.2%~31.0%）。目前，引起胃腸道不良反應的作用機制尚不清楚，延遲胃排空可能是一個潛在因素，尤其是對于短效GLP-1RA，而長效藥物似乎與胃排空的延遲無關［25-26］。值得注意的是，RYE 等［16］報道高達34.5%的胃食管反流的發(fā)生率，日本的一項藥物流行病學研究顯示［27］，服用胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1-RAS）比服用二肽基肽酶-4 抑制劑（DPP-4-IS）更早出現(xiàn)GERD 樣癥狀的發(fā)生率更高，GLP-1RA 對胃食管反流的影響更待進一步研究。