安羅替尼聯合信迪利單抗治療闌尾黏液性腺癌伴腹腔廣泛轉移1例

楊海萍 姚慶華

闌尾原發性腫瘤非常罕見，組織學多樣，闌尾上皮來源腫瘤組織學分為三類，包括黏液腺癌、腸腺癌和印戒細胞腺癌［1］。闌尾黏液腺癌（mucinous adenocarcinomas of appendix，MAA）更為罕見，占所有胃腸道腫瘤的不到0.5%［2］，發病中位年齡為60 歲，迄今尚未發現性別差異［3］。MAA 患者無特異性臨床表現，因此發現通常較晚，大多數病例是在闌尾手術后確診或影像學檢查中發現。MAA 可引起腹膜廣泛轉移，腹膜轉移是不良預后因素。MAA 伴腹膜轉移的治療方式包括減瘤手術、腹腔熱灌注化療（HIPEC）和化療，化療一般適用于復發轉移的患者。本文回顧性分析1 例MAA 伴腹膜廣泛轉移患者的臨床資料。

1 臨床資料

患者，男，64 歲，2022 年2 月腹部CT 檢查提示“肝包膜下貝殼樣改變，腹膜、網膜餅狀增厚，腹水，右下腹占位”。胃腸鏡檢查“胃竇黏膜下隆起外壓首選考慮，腸道粘連明顯，無法到達回盲部，乙狀結腸及直腸未見明顯異?！?。腫瘤指標CA199>1,968 U/mL。后就診浙江省腫瘤醫院，2022 年2 月28日在B 超引導下行右下腹占位穿刺活檢術和腹腔穿刺置管引流術，腹水脫落細胞學未見癌細胞，活檢病理提示：（腹膜增厚區）纖維組織內見異型腺體及黏液湖（結合病史、形態，首先考慮轉移性或浸潤性腺癌）（見圖1）。初步診斷“腹腔轉移性腺癌，消化道來源首先考慮”。2022 年3 月16 日至2022 年5 月18 日予XELOX 方案化療3 周期。2022 年6 月6 日患者腹脹癥狀加重，腹部B 超提示“腹盆腔大量積液”。再次行腹腔穿刺置管引流術，腹水脫落細胞學診斷“少量非典型黏液樣細胞，免疫組化：BerEP4（+）、PAX8（-）、CDX-2（+）、CK20（+）、Muc-5A（+）、P16（弱+）、WT-1（部分+）、CR（-）、D2-40（-），結合免疫細胞化學染色首先考慮消化道來源黏液腺癌” 2022 年6 月19 日復查腹部+盆腔增強CT：肝周、腹腔、大網膜多發轉移瘤，范圍較前增大，腹腔盆腔積液較前增多（見圖2）。2022 年6 月27 日腹水脫落細胞學診斷結果“見成團及散在富含黏液的腫瘤細胞”。修正診斷“闌尾黏液性腺癌伴腹盆腔轉移”，考慮患者化療不敏感，2022 年6 月29 日轉腹部外科行手術治療，因術中見腹腔彌漫性膠凍樣改變，無法手術完整切除，改行局部腫物切除送病理，術中留置腹腔熱灌注引流管。術后常規病理診斷結果：大網膜腫物纖維、脂肪組織內見異型腺體及黏液湖形成。結合病史及形態，首先考慮轉移性或浸潤性黏液腺癌（見圖3）。術后行腹腔順鉑熱灌注治療4 次。于2022 年7 月20 日至2022 年11 月2 日予“安羅替尼10 mg，1 次/d，d1-14+信迪利單抗200 mg，1 次/3 周”靶向聯合免疫治療6 周期，2022 年11 月2 日，復查腹部+盆腔增強CT 提示：“肝脾包膜及腹膜彌漫轉移灶，較前相仿，盆腔積液較前相仿”，腫瘤標志物CEA、CA199、CA125 明顯下降并趨于穩定狀態，根據實體腫瘤療效評價標準（RECIST1.1）及實體瘤免疫治療療效評價標準（iRECIST），療效評價為SD。

圖1 纖維組織中可見異型腺體和黏液湖［HE×20（A）,HE×200（B）］

圖2 A. 肝包膜切跡樣改變，大網膜軟組織影；B. 右側髂窩囊性占位，囊壁不均勻強化，盆腔積液

圖3 大網膜纖維和脂肪組織可見異型腺體和黏液湖［HE×20（A）,HE×200（B）］

2 討論

MAA 起病隱匿，疾病早期無癥狀或較少有癥狀，隨著疾病的發展，患者可能會在幾個月至幾年時間內出現腹痛、腹脹、腹部腫塊、腹水，甚至腸梗阻、尿路梗阻和其他癥狀［3］。治療MAA 的方法選擇取決于腫瘤的具體情況，如腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤組織學、是否穿孔以及臨床表現。如腫瘤細胞僅限于黏膜（即原位癌），簡單的闌尾切除術也可以達到與右半結腸切除術相同的效果。如果腫瘤細胞已經滲透到黏膜下層或整個黏膜層，并伴有局部淋巴轉移，則通常會進行右半結腸切除術和大網膜切除術。如組織學檢查顯示存在黏液性腹膜癌，患者應接受減瘤手術和腹腔化療［4］。手術最嚴重的并發癥是自發性或醫源性囊腫破裂，并發展為腹膜假黏液瘤，這使治療和最終結果顯著復雜化。一旦術前診斷為MAA，外科醫師需要避免醫源性囊腫破裂和腹膜播散。前瞻性研究尚未確定全身化療在AMM 治療中的作用，全身化療通常在腫瘤復發后使用，化療方案以氟尿嘧啶為基礎。闌尾黏液性腺癌與黏液性結直腸癌相似，與非黏液性腺癌相比，對化療的反應率低［5］。

本例患者，最初的右下腹占位穿刺病理結果考慮轉移性或浸潤性腺癌，初步治療決策選擇以氟尿嘧啶為基礎的XELOX 方案全身化療，結果化療無效。減瘤術前3 次腹腔積液穿刺引流術，末次2022 年6 月23 日送檢的腹水脫落細胞病理學結果中見富含黏液的腫瘤細胞（見圖4），免疫組化：BerEP4（+）、PAX8（-）、CDX-2（+）、CK20（+）、Muc-5A（+）、P16（弱+）、WT-1（部分+），CR（-）、D2-40（-），結合免疫細胞化學染色首先考慮消化道來源黏液腺癌?；诨颊吣c鏡檢查結果、臨床癥狀、腹部增強CT 檢查及腹水細胞學病理結果，修正診斷考慮闌尾黏液性腺癌伴腹盆腔轉移，對化療不敏感，考慮行減瘤手術。術中見腹腔內彌漫性囊腫形成（見圖5），手術無法根除，為了避免醫源性囊腫破裂和腹膜播散，僅切取大網膜送組織病理學檢查明確診斷，最終病理結果診斷大網膜轉移性黏液性腺癌。

圖4 富含黏液的腫瘤細胞

圖5 腹腔鏡下腹膜彌漫性顆粒樣囊性小結節

基于回顧性病例研究，闌尾黏液性腺癌合并腹膜轉移的治療從反復黏液性腹水引流到減瘤手術，20 世紀80 年代，SPRATT［6］等證明，在傳統的減瘤手術中加入腹腔內化療可以改善疾病控制的持續時間。20 世紀90 年代，SUGARBAKER［7］提出減瘤手術聯合腹腔熱灌注化療。本例患者，在減瘤手術后給予4 周期的順鉑腹腔內熱灌注化療。腹腔順鉑熱灌注化療治療結束后開始安羅替尼聯合信迪利單抗的靶向聯合免疫治療，療效評價SD，目前已經歷6 周期近4 個月的治療，患者疾病仍處于穩定狀態。

闌尾黏液性腫瘤的診斷在很大程度上取決于病理檢查中粘蛋白的存在，CK20 染色呈彌漫性陽性（100%）、MUC5AC（86%）和DPC4（100%）呈陽性。鑒于該疾病的罕見性，分子背景的研究較少，因此，研究假設闌尾黏液性腫瘤遵循與結直腸腫瘤相同的發病途徑，并遵循腺瘤-癌序列中公認的遺傳進展。公認的致癌途徑包括：K-ras 原癌基因的點突變、染色體17p 上的p53 基因的突變和/或缺失、β-連環蛋白基因的突變。另一種致癌途徑涉及由核苷酸錯配修復基因突變引起的微衛星不穩定性（MSI），包括hMSH2、hMLH1、MSH6、PMS2、GTBP。在一項對30 例闌尾腺癌（其中包括23 例黏液性癌和7 例非黏液性腺癌）進行MSI、P53 過表達和KRAS 突變評估的研究中，所有的癌均是微衛星穩定的，p53 過表達僅出現在30 例患者中的1 例（3%），K-ras 突變存在于20 例癌中的11 例（55%），包括16 例黏液性癌中的8 例（50%）和4例非黏液性癌癥中的3 例（75%）［8］。在另一個研究中，共有149 例闌尾腺癌患者接受了以下至少一項的分子測試：KRAS、BRAF、cKIT、EGFR 或PI3K 的激活突變；c-KIT 或COX-2 的蛋白表達；或微衛星不穩定性（MSI）狀態，結果K-ras 突變存在于108 例癌中59 例（54.6%），COX-2 表達49 例患者中30 例（61.2%），BRAF 突變50 例患者中2 例（40%），MSI-L在35 例患者中33 例（94.2%），PI3K 突變12 例患者中的2例（16.7%），5 例患者接受cKIT 檢測突變率為0，7 例患者接受EGFR 檢測突變率為0［9］。這些研究是回顧性系列研究，樣本量有限，對闌尾黏液性腺癌亞組遺傳改變的研究甚少。

很少有全面的臨床研究調查了靶向分子治療對黏液腺癌組織學患者的影響，但也有一些在黏液性卵巢癌中的報道［10］，一項關于卵巢黏液腺癌的研究表明，西妥昔單抗抑制了KRAS 基因野生型腫瘤細胞系的生長，但不能抑制攜帶KRAS 基因突變的黏液腫瘤細胞的生長［11］。一份關于VEGF表達預測闌尾和結腸黏液腺癌腹膜轉移患者生存率的報告支持了抗血管生成劑的使用［12］。已經證明，患有dMMR/MSI-H腫瘤的癌癥患者更有可能受益于抗PD-1 治療，基于黏液性結直腸腺癌有較高的MSI-H 發生率的事實，PD-1 抑制劑是一種可行的治療方式，盡管黏液性結直腸癌患者亞組缺乏具體數據［13］。第一個關于PD-1 抑制劑聯合VEGF 阻斷劑治療MSI-H結直腸癌的研究也報告了90%的疾病控制率和30%的客觀緩解率，這表明抗VEGF 可能增強免疫檢查點阻斷劑的抗腫瘤活性［14］。

闌尾黏液性腺癌基于分子背景治療策略的相關研究尚未開展，基于上述研究報告，本例患者使用多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼聯合免疫抑制劑信迪利單抗。安羅替尼能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。信迪利單抗與PD-1受體結合，阻斷PD-1 活性抑制腫瘤生長。結局是>4 個月的疾病無進展生存時間，進一步隨訪正在進行中，希望能給其他晚期闌尾黏液性腺癌患者的治療方案選擇提供參考，然而該聯合治療模式的療效仍需大樣本的臨床研究得以證實。