基于open FDA數(shù)據(jù)庫挖掘與分析布加替尼上市后的不良反應信號

王 曉,丁菊英,刁懷保,宋 瑩

0 引言

肺癌是全世界癌癥相關死亡的主要原因,2020年全球約有180萬人死于肺癌[1-3]。在中國,肺癌作為最常見的惡性腫瘤,給患者及家屬造成了巨大負擔[4]。2020年,美國已有253 537例新發(fā)癌癥病例和159 641例相關死亡病例[5]。非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)約占癌癥病例的80%～85%,其預后差,估計5年生存率為16%,超過50%的患者在診斷時患有晚期疾病[6]。然而,在3%～5%的病例中,發(fā)現(xiàn)間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因排列可作為NSCLC發(fā)生驅動因素突變,且更常見于年輕和輕度或從不吸煙的腺癌患者[7]。有報道,中國NSCLC患者的重排率為5.6%[8]。近10年,隨著ALK抑制劑的出現(xiàn),ALK陽性腫瘤(ALK+NSCLC)的治療方法發(fā)生了很大轉變,大大改善了疾病預后,增加了治療的選擇。

目前批準的ALK抑制劑包括克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼和洛拉替尼。此類藥物具有不同的安全性,其中一些藥物會引發(fā)嚴重的不良事件,可能導致依從性差或治療中斷。布加替尼屬于第2代ALK抑制劑,2017年4月28日,其獲得美國FDA加速批準在美國上市。目前,布加替尼主要在美國、日本、加拿大、法國、孟加拉國和歐盟等40多個國家和地區(qū)獲批上市。布加替尼于2022年3月在中國上市,其具有良好的臨床療效,同時也引發(fā)了一些常見的不良事件,如惡心、嘔吐、腹瀉和肺炎,也有關于罕見不良反應(包括直腸穿孔、肺動脈高壓和重癥肌無力等)的報道[9]。目前,布加替尼上市后安全性研究資料較少。FAERS是美國食品藥品監(jiān)督管理局用于收集獲批藥物或治療生物制品上市后安全性數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫,對公眾免費開放,用于藥物警戒領域的數(shù)據(jù)挖掘。本研究擬通過FAERS數(shù)據(jù)庫對布加替尼上市后安全性進行初步評價,為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 通過FAERS數(shù)據(jù)庫篩選日期為2017年4月1日至2022年12月31日共19個季度布加替尼的數(shù)據(jù)進行分析,ADR編碼采用《ICH國際醫(yī)學用語詞典》進行整理和歸納。

1.2 數(shù)據(jù)處理 刪除與布加替尼藥物無關的其他藥物報告,并清除布加替尼藥物報告重復項,且僅保留其中1份報告后,得到總的布加替尼的ADR報告數(shù)。以藥物名稱“brigatinib”和藥物在不良反應中的角色為首要懷疑“PS(Primary suspect drug)”進行檢索,并得到首要懷疑藥物為布加替尼的報告數(shù)。

1.3 信號檢測方法 經典的四格表法(見表1)是目前檢測ADR信號比較常用的非均衡性測量法,也稱比例失衡法,包括報告比值比法(ROR)和比例報告比值法(PRR)。應用2種方法對收集到的有效ADR報告進行信號統(tǒng)計檢測。分別計算ROR、PRR值(公式見表2)和95%置信區(qū)間(95%CI)確定有無信號。對有信號的ADR采用ROR/PRR值與其標準誤進行比較來確定ADR信號強度。

表1 比值失衡測量法四格表

表2 ROR 法和 RPR 法的計算公式

2 結果

2.1 布加替尼ADR報告的基本情況 經數(shù)據(jù)整理、清洗后,提取到2017年第2季度至2022年第4季度共42 908份報告,以布加替尼為首要懷疑的藥物有3 405例,其中男性(49.52%)多于女性(31.66%),年齡主要集中在50歲以上(46.73%),上報ADR數(shù)量最多的國家為美國(51.57%)。見表3。

表3 布加替尼相關ADR報告基本信息

2.2 布加替尼ADR信號基本情況 用ROR法和PRR法共檢出213個布加替尼ADR信號,去除腫瘤本身治療無效導致的信號(共22個信號)后,再次進行信號篩選。經過二次信號篩選后,得到2種方法完全重合信號109個,共對應3 004份報告。其信號強度排名前50位的不良反應信號見表4(按照ROR的95%CI下限值進行排序)。

表4 布加替尼二次篩選后信號強度前50位的不良反應信號

2.3 布加替尼ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 使用ROR法和PRR法檢測出完全重合信號后,去除腫瘤本身治療無效出現(xiàn)的信號,經過二次篩選,按其臨床表現(xiàn)進行分組,ADR累及的器官/系統(tǒng)見表5。

表5 布加替尼ADR事件累及器官/系統(tǒng)

3 討論

3.1 布加替尼相關ADR報告基本信息 國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer)報告了2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù),顯示2020年中國估計新增82萬例癌癥診斷和71.5萬例肺癌相關死亡,其中男性癌癥發(fā)病率和死亡率幾乎是女性的2倍[10-11]。值得注意的是,中國45歲以下人群癌癥發(fā)病率較低[4],而45歲以上癌癥發(fā)病率和死亡率急劇增加。本研究發(fā)現(xiàn),男性患者發(fā)病率高于女性患者(49.52%vs.31.66%),發(fā)病年齡主要集中在45歲以上,與以往研究報道一致。推測可能原因是目前在全國范圍內啟動、普及和應用有效的癌癥篩查測試,提高了患者的檢出率。目前,ALK靶向藥有3代,共6種,包括一代的克唑替尼,二代的色瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼和布加替尼,三代的洛拉替尼。有報道,一線使用布加替尼,患者有更大的概率獲得更長的無進展生存,生活質量方面,相比克唑替尼,布加替尼顯著延遲健康相關生命質量(HRQOL)至惡化時間超過18個月,且持久改善生活質量[12]。此外,與其他藥物相比,布加替尼顯示出更高的療效,特別是在基線檢查時有腦轉移的患者中,每天僅需1片,患者在使用三代洛拉替尼耐藥后,還可以用布加替尼繼續(xù)治療。布加替尼于2022年成功進入國家醫(yī)保目錄,價格下降,很大程度上減輕了患者家庭的經濟負擔和心理壓力。隨著使用布加替尼作為一線藥物的ALK陽性腫瘤患者數(shù)量越來越多,布加替尼上市后安全性研究資料卻較少,國內外對該藥的ADR報告主要集中在心血管疾病和神經系統(tǒng)疾病等方面[13]。故本研究對布加替尼進行上市后ADR挖掘,為臨床安全合理用藥提供參考。

3.2 布加替尼ADR信號基本情況 本研究發(fā)現(xiàn),良性、惡性及性質不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀)涉及不良反應信號較多,且未記載入布加替尼說明書中,可能與患者自身疾病進展有關。大部分ALK+NSCLC患者確診時已進展為NSCLC晚期或突變進展期。有研究表明,NSCLC在其治療過程中不可避免會出現(xiàn)腦轉移,NSCLC基線腦轉移比例高達30%～40%[14]。故臨床醫(yī)師應注意區(qū)分與腫瘤相關的疾病是否由布加替尼引起。本研究采用ROR、PRR法分析ADR信號強度,避免假陽性信號對統(tǒng)計分析造成干擾,采用了二次篩選：①分別使用2種統(tǒng)計方法計算有ADR信號的首選語為研究對象,減少假陽性帶來的偏差;②提高閾值法[15]。篩選方法：目標ADR的目標藥物報告數(shù)>5,目標ADR的所有藥物報告數(shù)≥100。

經ROR、PRR法二次篩選分析發(fā)現(xiàn),布加替尼較強的ADE信號累及系統(tǒng)/器官的主要來源是各類檢查、呼吸道、胸部和縱隔腔疾病、皮膚和皮下組織疾病、內分泌系統(tǒng)疾病和各類神經系統(tǒng)疾病,包括血肌酸磷酸激酶升高、高血糖癥、肺動脈高壓、味覺障礙和光敏性反應等,此外,本研究未挖掘出說明書中心動過緩、視覺障礙、貧血、肌肉痙攣等不良反應。有報道,布加替尼在患者用藥初期最常見的不良反應事件包括磷酸肌酸激酶(CPK)升高、高血壓、淀粉酶升高、脂肪酶升高、肝酶異常和血肌酸磷酸激酶升高等[16]。一項多國III期研究(即ALTA-1L)的報道顯示,布加替尼在患者用藥初期出現(xiàn)以上不良事件是可控的,不需要中斷治療。不良事件均發(fā)生在使用布加替尼治療第15天后,且以上癥狀在28 d內或更短時間內均得到緩解,未減少布加替尼劑量,無復發(fā)。此外,亞洲患者的AST和ALT升高率高于非亞洲患者[17]。然而,由于J-ALTA研究是一個樣本量有限的單臂試驗,這一趨勢應該在更大的研究中進一步探索證實。

3.3 新發(fā)現(xiàn)的疑似信號 在本研究中,除了以上ADR較強的信號與說明書和文獻報道基本一致外,還發(fā)現(xiàn)說明書中未載入的新的ADR信號,包括肺動脈高壓、味覺障礙和光敏性。對于肺動脈高壓,Chabrol和Tabbò等[18-19]報道了3例患者在開始服用布加替尼后發(fā)生了肺動脈高壓,然而,3例患者在停用布加替尼后臨床癥狀均有改善。有報道,用于治療其他惡性腫瘤的酪氨酸激酶抑制劑與肺動脈高壓相關[20],包括布加替尼、達沙替尼、伯舒替尼和拉帕替尼等。肺動脈高壓是一種常見病、多發(fā)病,且致殘率和病死率均很高,應引起人們的高度重視。由于說明書中未記載該類不良反應,故建議臨床醫(yī)生在使用TKI抑制劑類藥物時,更應該關注患者此類不良反應。

在ALK抑制劑中,阿來替尼是唯一在產品說明書中注明避免光敏性的預防措施的藥品。然而,本研究對FAERS數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn),布加替尼相關的光敏反應信號較強。Morgado等[21]報道了1例患有轉移性癌癥的70歲女性在服用布加替尼時出現(xiàn)了光敏反應,需要中斷治療1個月,當再次使用布加替尼時,再次出現(xiàn)相同的不良事件(Adverse event,AE),盡管布加替尼與一些皮膚相關的AE(如皮疹或瘙癢)有關,但其是否為需要防曬的光敏藥物尚不明確,故臨床醫(yī)護人員或藥師在指導患者用藥時,應告知患者采取必要的防曬措施。

本研究通過信號挖掘,發(fā)現(xiàn)布加替尼與味覺障礙信號較強,而目前未見布加替尼與味覺障礙相關不良反應個案文獻報道。由于FDA不要求提交報告的因果關系證明,無法從數(shù)據(jù)庫中觀察到關聯(lián)推斷因果關系。此外,因為FAERS數(shù)據(jù)庫不包含人群中發(fā)生的所有不良事件,所以本研究無法計算特定不良事件的發(fā)生率。此外,自發(fā)報告系統(tǒng)(如FAERS)可能會受到韋伯效應的影響,即某一藥物的不良事件報告在批準的前2年內趨于增加,然后隨著上市時間的延長而減少;同時,年齡和性別也會影響藥物代謝和反應。而老年人和兒童由于生理上的差異,可能更容易受到藥物相互作用影響。但FAERS數(shù)據(jù)庫仍然是FDA繼續(xù)用于上市后藥品監(jiān)測的重要工具,也是自發(fā)報告系統(tǒng)最常用的藥物警戒方法之一,特別適用于發(fā)現(xiàn)已上市藥品的新的安全問題。

3.4 本研究的局限性 藥物警戒允許對真實世界藥物進行實時安全性評估,其通過對大規(guī)模自發(fā)報告系統(tǒng)的分析,提供了一個臨床視角來描述現(xiàn)實世界腫瘤人群中新出現(xiàn)的藥品安全信息。但本研究仍存在一定的局限性：首先,在自愿提交的報告中,部分人群來自患者,存在潛在的報告不足現(xiàn)象;其次,FAERS數(shù)據(jù)庫得到的數(shù)據(jù)大部分來自歐美人群,亞洲人群極少,研究結果可能與我國實際情況有所差異;最后,在二次信號篩選時采用ROR的95%CI下限值來評判,無法告知臨床實踐中的真實風險,僅表明AE報告的風險增加,而不是AE發(fā)生的風險。