終末期腎病患者用藥風險預測模型的構建及評價

彭 楊,朱必敏,劉 睿,張 露,游必波,程 模*

0 引言

近年來,我國終末期腎病(End-stage renal disease,ESRD)患者的發病率逐年增長,每年約有2%的患者被診斷為ESRD[1]。ESRD患者需長時間維持治療,血液透析治療會導致機體內環境紊亂,出現多種并發癥,包括代謝、內分泌和心血管系統疾病等,需要開具多種藥物進行維持治療[2-4]。同時使用多種藥物導致血液透析患者每2.7次藥物暴露會出現1種藥物相關問題(DRPs),DRPs在很大程度上導致ESRD人群的發病率、死亡率和經濟負擔增加[5-6]。一項臨床藥物審核的研究表明,臨床發現的DRPs僅占總數的59.7%～63.1%[7-8],提示臨床報告的數量可能僅占全部DRPs的一部分,如果藥師能夠獲得更多的臨床信息并進行全面藥物審核,將會發現更多的DRPs。本研究擬通過構建ESRD患者發生DRPs的臨床預測模型輔助篩選風險人群,以期為患者的藥物治療管理提供有意義的評估工具。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究采用回顧性隊列研究的方法,收集2021年3月至2022年10月于重慶市墊江縣人民醫院腎病科就診的747例ESRD患者的臨床資料,構建ESRD患者信息數據庫,按照7∶3的比例隨機拆分為訓練集和驗證集(SPSS軟件隨機拆分結果為訓練集524例,驗證集223例,人工拆分結果應該是訓練集523例,驗證集224例,有一定的偏差,為保證數據集隨機拆分,選擇了SPSS軟件拆分的結果)。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①根據相關疾病指南診斷為終末期腎病、慢性腎臟病5期或尿毒癥期的患者[9];②患者開始血液透析治療;③服用藥物≥1種;④未接受任何專科臨床藥師提供的藥物治療管理;⑤語言溝通、交流無障礙。

排除標準：①住院期間出現導致住院時間延長的其他疾病;②非醫囑出院;③接受了或者正在參與藥物臨床試驗。

1.3 觀察指標 通過醫院電子病歷系統收集患者的一般情況和臨床相關資料。由1名臨床藥師和1名藥師同時提取患者相關信息。①一般信息：患者的病歷號、年齡、性別、婚姻狀況、醫保類型、居住情況、BMI、飲酒史、吸煙史、藥物過敏史等;②健康信息：患者的ESRD病程、合并癥數量、近12個月住院次數、近12個月感染次數、心血管疾病、糖尿病、呼吸系統疾病、肝功能不全等;③藥物信息：用藥品種數、近12個月藥物治療方案變化次數、用藥依從性、患者是否存在DRPs等。根據收集的患者信息,由臨床藥師評估患者是否存在DRPs。DRPs定義為實際存在或可能存在的影響健康的藥物治療事件或結果。采用Morisky量表評估用藥依從性[10],分為3個等級：8分表示依從性高;6～7分表示依從性一般;<6分表示依從性低。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0、R語言(version4.2.1)統計軟件進行分析,采用卡方檢驗確定分類變量的差異。將單因素分析有統計學意義(P<0.1)的變量進行多因素Logistic回歸分析,構建臨床預測模型,并繪制列線圖。通過受試者工作特征曲線(Receiver operating characteristic curve,ROC curve)下面積(Area under curve,AUC)評估模型的區分度,校準曲線和Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評估校準度,決策曲線分析(Decision curve analysis,DCA)評估預測模型的臨床適用性,檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 訓練集和驗證集觀察指標比較 訓練集524例患者中,175 例(33.4%)發生DRPs;驗證集223例患者中,74例(33.2%)發生DRPs,差異無統計學意義(P=0.955)。訓練集和驗證集患者年齡、性別、BMI、居住情況、吸煙史、飲酒史、病程、并發癥、用藥數量、用藥依從性、近12個月感染史、近12個月藥物治療方案等指標比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 訓練集和驗證集觀察指標比較[例(%)]

2.2 DRPs的危險因素分析 單因素Logistic分析顯示,訓練集524例ESRD患者的年齡、病程、用藥數量、用藥依從性、近12個月治療方案是否調整和近12個月內是否感染與DRPs的發生有關(P<0.1),而患者的性別、居住情況、BMI、吸煙史、飲酒史、合并癥數量與DRPs無關(P>0.1)。

以ESRD發生DRPs為因變量,將單因素篩選有統計學意義的指標納入多因素Logistic回歸分析中,結果顯示,年齡、ESRD病程、用藥數量、用藥依從性、近12個月治療方案是否調整和近12個月內是否感染是ESRD患者發生DRPs的獨立危險因素(P<0.05),見表2。根據多因素Logistic回歸分析得到的預測因子繪制列線圖,即Nomogram(圖1)。通過列線圖對每個預測因子相應取值進行評分,然后將所有預測因子分值相加得到總分,根據總分值向下繪制一條垂直線即可得到ESRD患者發生DRPs的估計概率。

圖1 ESRD患者發生DRPs風險的預測模型列線圖

表2 DRPs的單因素分析和多因素分析結果

2.3 預測模型的驗證 通過繪制ESRD患者發生DRPs的ROC曲線評估模型的區分度,訓練集的AUC為0.707(95%CI：0.660～0.753),驗證集的AUC為0.660(95%CI：0.587～0.733),結果顯示,模型具有一定的判別能力,見圖2A、2B。通過繪制ESRD患者發生DRPs的校準曲線評估模型的校準度,結果顯示,訓練集和驗證集的校準曲線具有較好的一致性,見圖2C、2D。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示模型具有較好的擬合度(訓練集P=0.983,驗證集P=0.244)。

圖2 ESRD發生DRPs的受試者工作特征曲線及校準曲線

2.4 臨床應用 利用臨床決策曲線評估預測模型的臨床適用性,訓練集的離開點大約為0.2,融入點大約為0.7,當閾值概率在20%～70%時,預測模型表現出更好的凈獲益,見圖3A;驗證集的離開點大約為0.18,融入點為0.75,當閾值概率在18%～75%時,預測模型表現出更好的凈獲益,見圖3B。

圖3 預測模型的臨床決策曲線

3 討論

臨床預測模型作為風險與獲益評估的量化工具,可為臨床決策提供更直觀、理性的信息,廣泛應用于醫療決策、醫療質量管理及醫療資源的配置[11-12]。通過構建臨床結局事件的多因素統計模型,預測具有某些特征的人群發生某種結局事件的概率,具有較高的準確性和臨床適用性,預測結果能夠為臨床醫師提供一定的參考價值[13]。而DRPs的識別和管理可以顯著改善患者的藥物治療效果,預防和減輕藥物不良反應,減少社區保健和再入院率,降低患者的醫療支出[14-15]。因此,有效預測DRPs的發生將有助于改善藥物治療結局。

臨床研究表明,CKD患者在入院時存在用藥錯誤的比例達到29.75%[16]。本研究顯示,患者發生DRPs的比例達到33.3%,與既往研究基本保持一致。影響DRPs發生的因素較多,多重用藥是慢性腎臟病患者發生DRPs的獨立影響因素[17]。也有研究表明,患者的年齡、病程、治療方案的復雜性與DRPs的發生率呈正相關[18-19]。此外,本課題組在前期研究發現,慢病患者的年齡、用藥數量、用藥依從性是發生DRPs的獨立影響因素[20]。本研究結果也提示患者的年齡、用藥數量和用藥依從性與DRPs相關。此外,ESRD病程、近12個月是否改變藥物治療方案和是否感染也是DRPs發生的獨立影響因素。通過構建多因素統計模型預測ESRD患者發生DRPs的概率,并驗證模型的區分度、校準度和臨床適用性,其中訓練集的AUC為0.707,驗證集的AUC為0.660,訓練集較驗證集的判別能力更好。同時,訓練集和驗證集的校準曲線均表明模型具有較好的擬合度,DRPs發生的預測概率與實際概率具有較好的一致性,可嘗試臨床推廣應用。DCA也提示閾值概率在20%～70%范圍內時,預測模型表現出更好的凈獲益,提示具有較好的臨床適用性。

預測模型表明,對于ESRD患者,通過降低患者用藥數量、提高用藥依從性,可以有效降低ESRD患者發生DRPs的風險。既往研究顯示,醫療付費方式、工作情況、共病數量和自評健康狀況與共病患者的服藥依從性密切相關[21-22]。周泓廷等[23]發現,患者的文化程度、用藥知識、用藥信念是用藥依從性的獨立影響因素。在此過程中,藥師主導的藥學監護可以改善患者的用藥數量和用藥依從性,藥師提供的藥物治療管理可以有效管理多重用藥,優化患者服藥數量,可降低DRPs的發生率,提高用藥安全性[24-25]。本研究結果提示,ESRD患者的用藥數量增加,DRPs的發生風險也隨之增加,用藥依從性好的患者相比依從性差的患者,發生DRPs的風險降低38%,差異具有統計學意義。結果表明,用藥數量和用藥依從性是發生DRPs的獨立預測因素,對于發生DRPs風險較高的患者,藥師應盡早開展個體化藥學服務,通過處方精簡、用藥教育和指導等方式,保障患者藥物治療效果最大化。

綜上所述,本研究構建了一個包含ESRD患者年齡、病程、用藥數量、用藥依從性、近12個月是否調整藥物治療方案和是否感染6個風險因子的預測模型,ROC曲線、校準曲線和DCA均顯示模型具有較好的預測效能,可為臨床決策提供一定的參考價值。