1例危險(xiǎn)羅爾斯頓菌致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

胡克章,廖琳丹,劉智強(qiáng),林 丹,高 燕

0 引言

危險(xiǎn)羅爾斯頓菌(Ralstoniainsidiosa)屬于伯克菌科(Burk-holdeiaceae)羅爾斯頓菌屬(Ralstonia),為非發(fā)酵革蘭陰性桿菌,不形成芽孢,借端鞭毛或周身鞭毛運(yùn)動(dòng),是人類(lèi)的條件致病菌[1],除危險(xiǎn)羅爾斯頓菌外,還包括解甘露醇羅爾斯頓菌(Ralstoniamannitolytica)、皮氏羅爾斯頓菌(Ralstoniapickettii)、青枯羅爾斯頓菌(Ralstoniasolanacearum)、丁香羅爾斯頓菌(Ralstoniasyzygii)。近年來(lái),臨床報(bào)道的致病羅爾斯頓菌包括解甘露醇羅爾斯頓菌、皮氏羅爾斯頓菌、危險(xiǎn)羅爾斯頓菌,可以引起血流感染[2-4]、肺部感染[5]、敗血癥[6-7]、骨髓炎[8]等嚴(yán)重感染,未見(jiàn)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的報(bào)道。本文介紹1例腰椎骨折術(shù)后危險(xiǎn)羅爾斯頓菌致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)情況,為臨床抗感染藥物合理使用提供參考。

1 病例資料

1.1 現(xiàn)病史 患者,男,49歲。因“腰椎骨折術(shù)后10余天,反復(fù)高熱4 d”于2022年5月15日入我院骨科。半個(gè)月前患者在家摔傷,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,完善相關(guān)檢查,診斷為“腰3椎體壓縮性骨折”,于2022年5月5日行“腰3椎體切開(kāi)復(fù)位椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)”,未輸血,術(shù)后即出現(xiàn)頭痛、頭昏不適,無(wú)雙下肢疼痛、麻木及乏力。4 d前,患者開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)高熱,體溫高達(dá)39 ℃,發(fā)熱時(shí)伴頭昏、雙下肢酸脹及疼痛不適,予抗感染等治療(具體不詳),未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。2022年5月15日患者仍有高熱、頭痛、頭昏、雙下肢酸脹等不適,為求進(jìn)一步診治收入我院。

1.2 體格檢查 體溫37.6 ℃,脈搏78次/min,呼吸20次/min,血壓110/77 mmHg。營(yíng)養(yǎng)良好,神志清晰,平車(chē)入科。頭顱大小正常,外形無(wú)異常。頸部對(duì)稱,甲狀腺大小及位置正常。雙肺呼吸音清晰,未聞及干、濕啰音。心率78次/min,節(jié)律齊,各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及收縮期和舒張期雜音。專科檢查：頸阻(+),克氏征(+),布氏征(+)。雙上肢肌張力高,肱二頭肌及肱三頭肌腱反射亢進(jìn),霍夫曼征(+)。腰背部傷口敷料清潔干燥,拆開(kāi)見(jiàn)切口愈合可,無(wú)明顯滲液,雙側(cè)引流管口少許分泌物,無(wú)膿液,局部壓痛,無(wú)雙下肢放射痛、麻木。腰椎屈伸、旋轉(zhuǎn)活動(dòng)部分受限。雙下肢肌張力高,肌力可。雙側(cè)膝腱反射亢進(jìn),雙側(cè)跟腱反射亢進(jìn)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查 白細(xì)胞(WBC)25.32×109/L、中性粒細(xì)胞比例(NEUT%)93.00%、凝血酶原時(shí)間(PT)11 s、紅細(xì)胞沉降率(ESR)34 mm/h、血鉀4.18 mmol/L、血鈉136.00 mmol/L、血肌酐(CREA)53.5 μmol/L、血尿素(UREA)4.7 3 mmol/L、C-反應(yīng)蛋白(CRP)56.0 mg/L、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)142.05 ml/(min1.73 m2)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)50.0 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)27.0 U/L、降鈣素原(PCT)0.140 ng/ml。

2 主要診治過(guò)程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 初始抗感染方案的制定及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 2022年5月16日,臨床藥師接到醫(yī)生的抗感染會(huì)診申請(qǐng)。根據(jù)患者49歲,既往身體健康狀況良好、無(wú)酗酒、無(wú)基礎(chǔ)疾病史、無(wú)細(xì)胞免疫缺陷;患者摔傷前無(wú)特殊病史;傷口愈合情況良好,但反復(fù)發(fā)熱,頸阻(+)、克氏征(+)、布氏征(+),白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例等感染指標(biāo)明顯升高,不排除是圍手術(shù)期引入病原菌。由于涉及人工植入物,所以病原菌需覆蓋常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性菌、需氧革蘭陰性菌[9],結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染需盡早及時(shí)處理,我院耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)檢出率約30%等情況,經(jīng)驗(yàn)性選用萬(wàn)古霉素(1.0 g,ivgtt,q12h)聯(lián)用頭孢噻肟(2.0 g,ivgtt,q8h)抗感染治療[10-11]。在抗菌藥物應(yīng)用之前及時(shí)送血培養(yǎng)、腦脊液生化、腦脊液涂片、腦脊液培養(yǎng),以盡早明確感染病原體,及時(shí)復(fù)查感染指標(biāo)。由于注射用萬(wàn)古霉素有潛在的肝腎毒性和耳毒性,予以重點(diǎn)監(jiān)測(cè)。臨床醫(yī)生采納了臨床藥師的會(huì)診意見(jiàn)。

2022年5月17日腦脊液生化提示腦脊液總蛋白(TPcsf)1 814.00 mg/L,腦脊液常規(guī)提示腦脊液顏色淡黃色,透明度呈微渾,腦脊液蛋白定性(+),腦脊液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC 698×106/L。5月18日墨汁負(fù)染色查新型隱球菌陰性,腦脊液涂片未查見(jiàn)細(xì)菌,5月21日血培養(yǎng)(需氧+厭氧)結(jié)果：經(jīng)需氧和厭氧培養(yǎng)5 d無(wú)細(xì)菌及真菌生長(zhǎng)。經(jīng)過(guò)抗感染治療7 d(5月15日-5月21日),患者發(fā)熱頻次較入院時(shí)明顯減少,熱峰降低(見(jiàn)圖1A),血常規(guī)提示W(wǎng)BC、NEUT%降低(見(jiàn)圖2、圖3)。患者仍有頭痛、頭昏不適,但較前有所緩解,腰背部切口疼痛明顯好轉(zhuǎn)。醫(yī)生查體：患者頸阻(+),克氏征(+),布氏征(+),雙上肢肌力可,肌張力高,肱二頭肌及肱三頭肌腱反射亢進(jìn),霍夫曼征(+),切口愈合可,無(wú)明顯滲液,雙側(cè)引流管口少許分泌物,無(wú)膿液,局部壓痛。經(jīng)詢問(wèn),患者治療期間未出現(xiàn)皮疹、瘙癢、呼吸困難、全身潮紅、耳鳴、聽(tīng)力下降、胃腸道反應(yīng)等不適,肝腎功能指標(biāo)ALT、AST、ALP、TBIL、GFR、CREA等無(wú)明顯異常,血鉀、鈣、磷等電解質(zhì)未見(jiàn)異常。紅細(xì)胞、血紅蛋白輕微降低、血小板未降低,未做特殊處理。

圖1 患者體溫記錄單(5月15日-5月28日)

圖3 患者中性粒細(xì)胞比例曲線圖

2.2 抗感染方案調(diào)整及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 2022年5月23日腦脊液培養(yǎng)提示危險(xiǎn)羅爾斯頓菌(此菌為非發(fā)酵革蘭陰性桿菌),5月24日醫(yī)生再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診,協(xié)助調(diào)整抗感染方案。患者經(jīng)注射用萬(wàn)古霉素聯(lián)合注射用頭孢噻肟抗感染治療后,體溫反復(fù),熱峰再次升高(見(jiàn)圖1B),結(jié)合患者的臨床癥狀與體征,考慮抗感染效果不夠理想,危險(xiǎn)羅爾斯頓菌不排除為致病菌。由于危險(xiǎn)羅爾斯頓菌導(dǎo)致的感染比較少見(jiàn),我院檢驗(yàn)科又無(wú)法提供藥敏試驗(yàn)參考。經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料,頭孢吡肟和左氧氟沙星可能對(duì)危險(xiǎn)羅爾斯頓菌敏感。考慮到患者本身無(wú)癲癇、心律失常病史,腦膜炎病程較長(zhǎng),家屬關(guān)注度高,且無(wú)該細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果支持,建議將抗感染方案調(diào)整為注射用鹽酸頭孢吡肟(2 g,ivgtt,q8h)聯(lián)合左氧氟沙星注射液(0.5 g,ivgtt,qd)。通過(guò)積極有效的溝通,醫(yī)生采納了臨床藥師的建議。囑咐患者治療期間多飲水、避免陽(yáng)光照射,如果出現(xiàn)皮疹、瘙癢、肌痛、肌無(wú)力、心慌不適、感覺(jué)異常等及時(shí)告知醫(yī)生或者臨床藥師。繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者體溫、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等。

經(jīng)治療,患者體溫逐漸恢復(fù)正常(見(jiàn)圖1B、圖4),WBC、NEUT%恢復(fù)正常(見(jiàn)圖2、圖3),C-反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常(見(jiàn)圖5),降鈣素原趨于正常(見(jiàn)圖6)。6月13日查房,患者訴偶頭昏不適,已無(wú)明顯發(fā)熱,查體：頸阻(-),克氏征(-),布氏征(-),雙上肢肌張力及肌力未見(jiàn)明顯異常,肱二頭肌及肱三頭肌腱反射正常,無(wú)雙下肢放射痛、麻木,雙下肢感覺(jué)正常,雙下肢肌張力肌力未見(jiàn)明顯異常,雙側(cè)膝腱反射、跟腱反射正常。醫(yī)生與臨床藥師討論后停用左氧氟沙星,繼續(xù)使用頭孢吡肟鞏固治療效果。2022年6月21日患者出院,出院時(shí)未訴特殊不適,偶頭昏,無(wú)發(fā)熱。查體：頸阻(-),克氏征(-),布氏征(-),雙上肢肌張力及肌力未見(jiàn)明顯異常,肱二頭肌及肱三頭肌腱反射正常,雙下肢肌張力、肌力未見(jiàn)明顯異常,雙側(cè)膝腱反射、跟腱反射正常,患者治療期間未訴心血管系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)[12],監(jiān)測(cè)的各項(xiàng)指標(biāo)中,ALT輕微升高,紅細(xì)胞輕微降低,未做特殊處理,出院前復(fù)查ALT恢復(fù)正常,其余指標(biāo)也未見(jiàn)明顯異常。

圖4 患者體溫記錄單(5月29日-6月21日)

圖5 C-反應(yīng)蛋白曲線圖

圖6 降鈣素原曲線圖

3 討論

腦膜炎是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,可出現(xiàn)高熱、頭痛、頸抵抗、意識(shí)障礙等臨床癥狀[13],具有致死率高、致殘率高的特點(diǎn),早期有效的抗感染治療至關(guān)重要,有利于降低病死率,改善患者預(yù)后[14]。細(xì)菌性腦膜炎的常見(jiàn)病原菌包括肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、B組鏈球菌、單核細(xì)胞增生李斯特菌、B型流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等[15-16]。目前,還沒(méi)有關(guān)于危險(xiǎn)羅爾斯頓菌導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病例報(bào)道,因而可參考借鑒的抗感染治療經(jīng)驗(yàn)非常有限。

在本案例中,患者腰椎內(nèi)固定術(shù)后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀,腦脊液培養(yǎng)出危險(xiǎn)羅爾斯頓菌,應(yīng)考慮其為致病菌。臨床癥狀特點(diǎn)主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈,高熱,體溫可超過(guò)39 ℃,頸阻(+)、克氏征(+)、布氏征(+),雙上肢肌張力高,肱二頭肌及肱三頭肌腱反射亢進(jìn),霍夫曼征(+)。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)中白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞百分比明顯升高,C-反應(yīng)蛋白明顯升高,腦脊液總蛋白明顯升高,但感染指標(biāo)PCT升高不明顯,經(jīng)抗感染治療后變化也不大,入院時(shí)PCT 0.140 ng/ml,出院前PCT 0.066 ng/ml。腦脊液透明度為微渾,腦脊液葡萄糖正常。

羅爾斯頓菌存在于各種不同類(lèi)型的水源中,能在低營(yíng)養(yǎng)環(huán)境中生存,當(dāng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用受污染的醫(yī)療溶液,包括鹽水、無(wú)菌水以及消毒劑時(shí),可以導(dǎo)致人類(lèi)感染該細(xì)菌[1-2,17]。盡管該類(lèi)細(xì)菌導(dǎo)致感染的概率低,但是所致感染較為嚴(yán)重,且關(guān)于該菌所致感染的文獻(xiàn)報(bào)道少,治療上存在一定難度。該患者既往身體健康,在家中摔傷后外院行“腰3椎體切開(kāi)復(fù)位椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)”,術(shù)后即出現(xiàn)頭痛、頭昏不適等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,不排除手術(shù)引入感染病原菌的可能。由于患者入院時(shí)感染的病原菌往往不明確,病原菌的確定需要一個(gè)過(guò)程,高度懷疑為感染時(shí)應(yīng)該立即啟動(dòng)抗感染治療,初始抗感染方案的制定應(yīng)考慮患者感染嚴(yán)重程度及可能的感染部位,并結(jié)合抗菌藥物的PK/PD。在抗菌藥物治療前規(guī)范采集標(biāo)本并及時(shí)送檢微生物非常重要,找到病原體是精準(zhǔn)抗感染治療的基礎(chǔ)。有研究表明,危險(xiǎn)羅爾斯頓菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南、喹諾酮類(lèi)等敏感,對(duì)氨曲南、頭孢哌酮、氨基糖苷類(lèi)、多粘菌素B耐藥[18]。也有研究表明,危險(xiǎn)羅爾斯頓菌甚至可對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥[4]。本案例中腦脊液培養(yǎng)6 d,提示危險(xiǎn)羅爾斯頓菌,檢驗(yàn)科沒(méi)有提供藥敏試驗(yàn)參考,但通過(guò)患者臨床癥狀及感染指標(biāo)綜合評(píng)價(jià),頭孢噻肟對(duì)危險(xiǎn)羅爾斯頓菌療效不佳,萬(wàn)古霉素對(duì)革蘭陰性菌本身無(wú)效。喹諾酮類(lèi)聯(lián)用β內(nèi)酰胺類(lèi)有相加作用[19-20],頭孢吡肟和左氧氟沙星在腦脊液中濃度分布5%～50%[21],所以將抗感染方案調(diào)整為頭孢吡肟聯(lián)合左氧氟沙星后,取得了非常好的抗感染效果。

4 結(jié)論

對(duì)于比較少見(jiàn)的病原菌感染,需要更加緊密的團(tuán)隊(duì)協(xié)作。檢驗(yàn)科微生物室要加強(qiáng)自身建設(shè),提升病原微生物的檢出能力,并提供準(zhǔn)確的藥敏報(bào)告,以協(xié)助提升臨床感染診治能力[22]。醫(yī)生和臨床藥師根據(jù)病原菌特點(diǎn)、患者病情嚴(yán)重度、感染部位及抗菌藥物的PK/PD,為患者制定個(gè)體化給藥方案。在無(wú)藥敏試驗(yàn)結(jié)果作為參考的情況下,可參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料,這個(gè)工作常需要臨床藥師協(xié)助醫(yī)生完成。臨床藥師從藥學(xué)專業(yè)的角度協(xié)助醫(yī)師制訂個(gè)體化的給藥方案,預(yù)測(cè)藥物潛在的毒性,提高抗感染藥物的使用合理性,減少藥物不良反應(yīng),保障患者的用藥安全[23-25],使患者獲得更加優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)。