抗胸腺基質淋巴細胞生成素抗體Tezepelumab治療重度哮喘的研究現狀

楊定權,張煥萍

0 引言

哮喘是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病,以反復發作性喘息、胸悶、咳嗽為臨床表現。最新流行病學調查顯示,全世界約有3.34億哮喘患者,中國20歲以上哮喘患者約有4 570萬[1-2]。有報道,約3%～10%的哮喘患者為重度哮喘[3],其治療成本約占哮喘醫療總成本的50%[4]。重度哮喘是難治性哮喘(Difficult to treat asthma,DTA)的一個亞組,是指盡管已接受了最大優化治療并且控制了促成因素,但仍不能控制哮喘,或大劑量藥物治療減量后病情立即惡化者。在臨床實踐中,通過增加控制藥物的劑量和聯合應用其他藥物的方式,往往可以實現對大多數輕至中度哮喘的良好控制。然而,對于仍不能良好控制的中重度哮喘,可考慮添加生物制劑。重度哮喘常導致肺功能明顯受損、急診住院次數增加,嚴重影響患者日常生活質量,部分重度哮喘患者需要應用全身糖皮質激素才可以得到控制,而長期使用糖皮質激素等藥物還可能導致嚴重不良反應,如高膽固醇血癥、肥胖、高血壓、骨質疏松及糖尿病等[5]。難治性哮喘是全球研究的熱點問題,目前難治性哮喘的治療進入生物靶向治療階段,GINA指南推薦用于治療哮喘的生物制劑均主要針對2型炎癥下游細胞因子,難以適用于所有表型的哮喘患者。Tezepelumab是一種抗TSLP單克隆抗體,可結合TSLP并阻斷TSLP與其受體的相互作用,抑制TSLP驅動的2型輔助性T細胞(Helper T cell,Th2細胞)分化及Th2炎癥因子釋放。Tezepelumab最突出的特點是其作用于哮喘炎癥級聯反應的上游,能廣泛抑制炎癥級聯反應,被證實是不同表型的重度未控制哮喘患者的有效療法。Tezepelumab是第一個用于哮喘治療的抗TSLP單克隆抗體,也是目前最新批準的、唯一不受哮喘表型(例如嗜酸性粒細胞哮喘或過敏性哮喘)或炎癥生物標志物限制的靶向藥物,本文對Tezepelumab治療重度哮喘的研究現狀進行綜述。

1 Tezepelumab治療重度哮喘的作用機制

哮喘是由多種細胞(嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞等)和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病,其炎癥通路可分為2型和非2型炎癥通路。約50%～70%的哮喘患者存在2型炎癥[6]。2型炎癥是白介素-4(Interleukin4,IL-4)、IL-5和IL-13介導的炎癥反應,并與2型固有淋巴樣細胞(Group 2 innate lymphoid cell,ILC2)、IL-25、IL-33及胸腺基質淋巴細胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin,TSLP)等其他細胞因子相關[7-8]。TSLP是由胸腺基質細胞系產生的140個氨基酸大小的IL-7樣受體家族[9],其作為上皮來源的細胞因子,在2型炎癥反應中起關鍵調節作用。

有研究表明,上皮細胞受刺激是2型炎癥反應發生的最早階段。當呼吸道上皮細胞受到各種環境因素刺激時,會釋放包括TSLP、IL-25和IL-33的預警分子,這些預警分子能夠啟動特定的炎癥級聯反應,從而導致哮喘的發生和發展[10-11]。TSLP通過結合TSLP受體和IL-7受體,形成高親和力異構體受體復合體,發揮生物學效應,使細胞內JAMK信號轉導和轉錄激活蛋白(STAT)激活,并激活編碼Th2型細胞因子的基因,如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等[12]。被激活的Th2細胞因子介導嗜酸性粒細胞向氣道聚集,導致氣道高反應性、大量黏液分泌、組織損傷和氣道重塑等病理表現。此外,TSLP還作用于各種炎癥細胞,其中最重要的是TSLP抑制了嗜酸性粒細胞的凋亡,并促進嗜酸性粒細胞遷移和組織聚集[13]。可見,TSLP能通過以上途徑參與機體多種病理生理過程,并處于炎癥級聯反應上游地位,啟動了一系列下游的炎癥過程,因此,在哮喘的病理生理學特征—氣道炎性級聯反應中發揮關鍵作用[14]。已有研究顯示,TSLP的表達與哮喘患者的呼吸道阻塞、疾病嚴重程度和糖皮質激素抵抗相關[15-16],且TSLP rs1837253的A等位基因與哮喘、特應性哮喘和氣道高反應性呈正相關[17]。雖然TSLP主要參與2型炎癥反應,但越來越多的證據表明,TSLP還參與了涉及免疫細胞和上皮細胞相互作用的非2型炎癥過程[18]。

Tezepelumab(AMG157/MED19929)是一種IgG2λ單克隆抗體,可阻斷TSLP與其受體的相互作用,導致哮喘病理反應所必需的TSLP受體復合體無法形成[19],從而抑制TSLP驅動的Th2細胞分化及Th2炎癥因子釋放的過程,以控制哮喘或防止哮喘進一步惡化。I期概念驗證研究[NCT01405963]結果表明,每4周靜脈注射700 mg Tezepelumab并持續3個月,可以減輕大多數過敏原誘導的早期和晚期哮喘反應,降低痰和血液嗜酸性粒細胞計數(Blood eosinophil counts,BEC)以及呼出氣一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide,FeNO)水平[20]。Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗研究也證明,皮下注射Tezepelumab可降低BEC、FeNO、血清IL-5、血清IL-13和血清總免疫球蛋白E(Immunoglobulin E,IgE)水平[16,21]。這些生物標志物的變化表明,Tezepelumab對IL-4、IL-5和IL-13途徑有重要影響,推測抑制TSLP這一“總開關”可能比靶向抑制單個Th2細胞因子具有更廣泛的生理作用。因此,以TSLP為靶點治療重度哮喘可能具有廣闊的前景。

2 Tezepelumab可能適用的人群

近年來,Tezepelumab被開發用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)、慢性自發性蕁麻疹和嗜酸性食管炎[15]。2018年9月,美國食品藥品監督管理局(FDA)正式通過Tezepelumab突破性治療藥物認定,批準其用于治療非嗜酸性粒細胞表型的重度哮喘患者。目前,Tezepelumab已在美國、歐盟、日本等國家批準上市,用于≥12歲重度哮喘患者的附加維持治療[15]。中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺的數據顯示,Tezepelumab尚未在中國上市,但已開展3項臨床試驗：其中1項Ⅰ期臨床試驗已完成,評估Tezepelumab用于治療12歲及以上重度哮喘患者的附加維持治療的藥代動力學和安全性;還有2項Ⅲ期臨床試驗正在招募患者,分別評估Tezepelumab在重度哮喘(成人)和重度CRSwNP患者中的有效性和安全性。2022全球哮喘防治創議(Global Initiative for Asthma,GINA)提議Tezepelumab用于年齡≥12歲、高血嗜酸性粒細胞或高FeNO水平的重度哮喘患者[22]。2021年10月,美國FDA授予Tezepelumab孤兒藥認證,用于治療嗜酸性食管炎。目前正在國外進行的Tezepelumab用于治療COPD、CRSwNP和慢性自發性蕁麻疹的臨床試驗已進入后期階段[15]。

基于多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、Ⅱ期臨床試驗PATHWAY[NCT02054130]研究進行分層及事后分析,證實無論基線炎癥生物標志物水平(包括BEC、IgE和FeNO)、過敏狀態[23]、嗜酸細胞性鼻竇炎伴或不伴鼻息肉[24]以及一年不同季節[25],各劑量組的Tezepelumab均可降低哮喘急性加重率,表明Tezepelumab作用于炎癥上游靶點,在2型和非2型相關的廣泛哮喘人群中均有療效[21]。Ⅲ期臨床試驗SOURCE[NCT03406078]評估了Tezepelumab對口服糖皮質激素(Oral corticosteroid,OCS)依賴型哮喘患者的激素節約效應,亞組分析發現在接受OCS維持治療且基線BEC≥150個/μl的患者中,Tezepelumab組的OCS劑量顯著減少,并且急性加重率、肺功能也得到改善,但在基線BEC<150個/μl的患者中未觀察到此結果,表明Tezepelumab可能對接受OCS維持治療后仍有殘余嗜酸性粒細胞升高的患者更有效[26]。Tezepelumab不適用于緩解急性支氣管痙攣或哮喘持續狀態[15]。Tezepelumab是第一個在非嗜酸性和非2型重度哮喘中至少具有一定作用的生物制劑,但其作用機制尚不明確[27]。

3 Tezepelumab的使用方法

Tezepelumab的推薦給藥方法為每4周皮下注射1次,劑量為210 mg[15]。藥代動力學分析顯示,Tezepelumab的絕對生物利用度約為77%,在不同的注射部位,如腹部、大腿或上臂,不會導致與臨床相關的生物利用度差異;在給藥后約3～10 d內,血清濃度達到最大值,12周后達到穩態,消除半衰期約為26 d[15],預計對降低哮喘加重率的最大效應約為90%,進一步增加劑量不會帶來更大的臨床效應[28]。PATH-BRIDGE[NCT03989544]研究結果顯示,小瓶注射器、輔助預充式注射器和自動注射器這3種注射方式在藥代動力學、免疫原性、注射部位反應和副作用等方面均無明顯差異,因此,患者可以選擇在家中自行給藥[29]。目前還未發現哪種注射類型更好,但越來越多的數據顯示,更多患者選擇自動注射器進行注射[30]。

4 Tezepelumab的療效評估、有效性及安全性

國外已有大量研究通過比較使用Tezepelumab和安慰劑的中重度哮喘患者的肺功能變化、實驗室指標變化以及衡量哮喘控制的問卷評分等來評估Tezepelumab的療效。研究顯示,Tezepelumab可以降低哮喘加重頻率、改善肺功能、減少住院次數及急診就診次數,并改善生活質量。

4.1 哮喘加重頻率、哮喘控制以及口服激素的變化 目前已完成的多項臨床試驗表明,使用Tezepelumab治療可以降低年化哮喘加重率(AAER),改善哮喘控制問卷-6(ACQ-6)評分、哮喘生活質量問卷(AQLQ)評分以及哮喘癥狀日記(ASD)得分,同時可使維持口服糖皮質激素劑量有所減少。

PATHWAY研究顯示,與安慰劑組相比,Tezepelumab低(70 mg,每4周)、中(210 mg,每4周)、高(280 mg,每2周)劑量組的AAER分別下降了62%、71%和66%(P<0.001)[21]。作為次要終點,Tezepelumab組患者的ACQ-6和AQLQ得分顯著改善[31]。Ⅲ期臨床試驗NAVIGATOR[NCT03347279]中納入了比PATHWAY中更嚴重的患者,每4周皮下注射210 mg Tezepelumab。研究顯示,Tezepelumab組的AAER比安慰劑組降低56%(95%CI：0.37～0.53,P<0.001),在ACQ-6評分(-1.55vs.-1.22)、AQLQ評分(1.49vs.1.15)以及ASD評分(-0.71vs.-0.59)改善方面優于安慰劑組[16]。該研究還對炎癥標志物進行了更精細的分層,結果顯示,在所有亞組中AAER均顯著降低[16]。SOURCE研究結果顯示,Tezepelumab組和安慰劑組每日OCS維持劑量較基線降低百分比的累積幾率相似(95%CI：0.69～2.35,P=0.43;未達主要終點),但在第48周時,Tezepelumab組中54%的患者(46%的安慰劑組患者)停止了OCS,74%的Tezepelumab組患者(70%的安慰劑組患者)將OCS劑量減少50%或更多,表明在維持哮喘控制的情況下,盡管OCS劑量減少率差異無統計學意義,但Tezepelumab顯示出良好的OCS劑量減少效果[26]。Kurihara等[9]研究顯示,未達主要終點的原因可能是該研究的OCS劑量減少方案不同于先前其他生物制劑的OCS劑量減少試驗,該研究的OCS劑量減少階段更長(36周vs.16～20周),即使在哮喘控制不佳后,也允許隨后繼續減少OCS,這導致安慰劑組的OCS減少率變高。因此,可能有必要修改方案再次研究,以評估Tezepelumab是否有減少OCS劑量的作用[32-34]。

4.2 肺功能改善及降低氣道高反應 國外對于Tezepelumab治療后肺功能變化的報道中,不管是概念驗證研究,還是Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗都表明Tezepelumab能改善哮喘患者的肺功能。Gauvreau等[20]的研究結果表明,Tezepelumab顯著抑制即刻和延遲反應的第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in the first second,FEV1)的下降,還能抑制乙酰甲膽堿誘導的氣道高反應性。PATHWAY結果顯示,Tezepelumab 低、中、高劑量組治療52周后的FEV1均明顯高于安慰劑組,各劑量組與安慰劑組的差值分別為0.12 L(P=0.01)、0.11 L(P=0.02)和0.15 L(P=0.002)[21]。在NAVIGATOR研究中,與安慰劑組相比,Tezepelumab組在52周時將FEV1提高了130 ml,優于安慰劑組(0.23 Lvs.0.09 L,95%CI：80～180,P<0.001)[16],這與PATHWAY研究結果相當[31]。在納入65例年齡在12～80歲日本患者的NOZOMI研究中,FEV1僅改善75 ml[35],低于NAVIGATOR研究中觀察到的結果[16]。Kurihara等[9]分析原因可能是研究中的患者具有更好的基線肺功能：在NOZOMI中為2.56 L,而在NAVIGATOR中為1.8 L。CASCADE研究的探索性分析發現,與安慰劑相比,Tezepelumab可顯著降低氣道對甘露醇的高反應性,提示其可能對肥大細胞也有抑制作用,這表明Tezepelumab除了能減少Th2型氣道炎癥以外,還可能有其他益處[36]。

4.3 炎癥生物標志物的變化 大量的研究表明,Tezepelumab可以降低哮喘患者的各種炎癥生物標志物,如痰嗜酸性粒細胞計數、BEC、FeNO、IL-5、IL-13和血清總IgE水平等。Gauvreau等[20]的研究表明,Tezepelumab使痰嗜酸性粒細胞計數、BEC和FeNO水平顯著降低。PATHWAY的事后分析顯示,在中劑量組,52周時Tezepelumab降低了BEC、FeNO、血清總IgE、IL-5、IL-13、血骨膜蛋白和胸腺激活調節趨化因子(TARC)水平,證明了TSLP的廣泛生物效應[37],尤其是IL-5和IL-13水平降到了與健康參與者相當的水平[38]。NAVIGATOR研究也得到相似結果,觀察到BEC、FeNO和血清總IgE水平顯著降低,且在Tezepelumab治療僅2周后就觀察到BEC和FeNO減少[16]。Tezepelumab迅速,不能僅用抑制樹突狀細胞和IgE介導的反應來解釋,提示Tezepelumab還作用于其他類型的細胞,如ILC2、肥大細胞、上皮細胞、呼吸道平滑肌細胞、神經元和成纖維細胞。UPSTREAM和CASCADE兩項試驗研究了Tezepelumab治療前后,支氣管鏡活檢樣本中氣道黏膜下炎性細胞數量的變化[36,39]。UPSTREAM表明,與安慰劑組相比,Tezepelumab使氣道粘膜、肺泡灌洗液、痰和血液中的嗜酸性粒細胞計數明顯減少[39]。在CASCADE中也得出相似的結論,Tezepelumab可顯著降低氣道黏膜下的嗜酸性粒細胞,而中性粒細胞、CD3+T細胞、CD4+T細胞、類胰蛋白酶陽性肥大細胞和糜酶陽性肥大細胞沒有差異[36]。在次要終點評估中,兩組網狀基底膜的厚度和上皮完整性方面沒有顯著差異[36,39]。綜上所述,Tezepelumab在目前的生物制劑中是獨特的,因其能顯著抑制BEC、總IgE和FeNO這3個2型炎癥生物標志物,且只有Tezepelumab被證明能減弱氣道高反應性。

4.4 對急診住院次數及生活質量的影響 對NAVIGATOR的支持性分析發現,Tezepelumab減少了85%的患者的住院率(95%CI：0.07～0.33),Tezepelumab組與哮喘相關的必要住院、急診以及計劃外的專科就診以及其他衛生保健相關服務的比例均低于安慰劑組[40]。關于PATHWAY的事后分析顯示,Tezepelumab的低、中、高劑量組急診就診次數分別比安慰劑組減少了56%、84%和37%,且因哮喘惡化住院時間分別減少了74%、84%和74%,從而顯示Tezepelumab在改善生活質量及減少急診住院次數的作用[41]。

4.5 不良反應 NAVIGATOR和PATHWAY研究中每4周皮下注射210 mg Tezepelumab,對這兩項研究中的患者進行綜合分析顯示,與安慰劑組相比,兩項研究報告的不良事件頻率或類型沒有顯著差異,Tezepelumab組和安慰劑組最常見的不良反應分別是咽炎(4%vs.3%)、關節痛(4%vs.3%)和背部疼痛(4%vs.3%);注射部位反應(如注射部位紅斑、腫脹或疼痛等)分別為3.3%和2.7%[15]。沒有發現與治療相關的過敏反應或中和抗體[42]。Corren等[21]認為,PATHWAY研究中的3個嚴重不良事件與試驗藥物有關：分別是出現在低劑量組同一患者的肺炎和腦血管意外(該患者在治療期結束8周后死亡,其死亡原因被認為與治療相關)、中劑量組中的格林-巴利綜合征。1例安慰劑組患者和5例治療組患者(包括2例中劑量組和3例高劑量組)因不良事件而終止試驗。在NAVIGATOR中,沒有與試驗藥物相關的嚴重不良事件報告,2例安慰劑組患者在試驗期間死亡[16]。此外,NOZOMI和SOURCE中的不良事件發生率與NAVIGATOR沒有差異,且無新的不良事件[26,35]。

此外,正在進行的DESTINATION研究是一項評估Tezepelumab長期療效和安全性的Ⅳ期延期試驗(即獲FDA批準前的Ⅲ期試驗),涉及已完成的NAVIGATOR或SOURCE中的患者[43]。Tezepelumab長期療效將通過主要終點(超過104周的不良事件)和次要終點(超過104周的AAER)進行評估。中期數據分析顯示,總體不良事件(包括心臟疾病)沒有差異,但出現的嚴重心臟疾病有所增加[43]。目前該研究正在進行中,真實世界實踐的結果值得進一步關注。

盡管已有許多研究證明了Tezepelumab的安全性和有效性,但現有的研究仍有局限性。如對于某些特殊人群,如小于12歲的兒童和青少年、妊娠、哺乳期患者等,需進一步評估其安全性和有效性[44]。

5 Tezepelumab與其他生物制劑治療哮喘的比較

近年來,用于重度哮喘治療的生物制劑取得了很大的進展。在Tezepelumab獲批之前,已成為GINA指南推薦用于治療哮喘的生物制劑包括抗IgE單抗奧馬珠單抗、抗IL5/IL5R單抗美泊利單抗、卡瑞利珠單抗和貝那利珠單抗、IL-4Ra單抗度普利尤單抗。這些藥物都只能抑制下游的1種或2種細胞因子或IgE抗體,且上述藥物對2型重度哮喘患者的療效均高于非2型[45]。目前,還沒有生物制劑被批準用于有臨床和病理特征提示的非2型重度哮喘患者。隨著Tezepelumab的研發,這一難題有望解決。Tezepelumab最突出的特點是其作用于哮喘炎癥級聯反應的上游,能廣泛抑制炎癥級聯反應,但Tezepelumab的廣泛作用在抑制單一細胞因子、受體和單一級聯反應方面可能不如先前的特異性靶向生物制劑有效。

目前比較不同生物制劑治療哮喘療效差異的研究較少,關于采用不同生物制劑聯合治療重度哮喘的研究也很少。Menzies等[46]在一項網絡薈萃分析和間接治療比較中的研究結果顯示,無論BEC或FeNO水平如何,Tezepelumab的AAER均低于其他生物制劑,另一項網絡薈萃分析也得到相似的結論[47]。但是,在這些臨床試驗中患者基線特征的變化使薈萃分析的結果具有局限性。此外,抗IL-5R單抗和抗IL-4Ra單抗在OCS依賴性哮喘患者中能減少OCS劑量,但目前尚未確定Tezepelumab具有減少OCS劑量的作用[32-33]。

在臨床實踐中,符合應用不同生物制劑條件的患者特征有明顯的重疊,因此準確區分哪種生物制劑對特定患者最有效有很大難度。Chan等[27]根據不同炎癥類型和目前最佳證據提出,Tezepelumab是非2型患者的最佳選擇。Tezepelumab還可能用于適合度普利尤單抗的患者,特別是FeNO水平較高的患者,因為Tezepelumab對下游的IL4/13信號表現出類似的抑制作用。此外,與抗IL-5單抗相比,Tezepelumab抑制嗜酸性粒細胞的效果較差,并不建議將其作為抗IL-5的一線替代方案。

6 展望

Tezepelumab作為唯一無表型或生物標志物限制、靶向哮喘炎癥級聯反應上游細胞因子的生物制劑,盡管目前未在國內獲批,但國外大量研究表明,Tezepelumab可以降低哮喘急性發作頻率、改善肺功能、減少急診就診次數及改善生活質量,這些研究會給未來國內的臨床應用提供一定的經驗。然而,目前Tezepelumab對非2型哮喘患者的療效機制、對OCS依賴性哮喘的作用以及長期安全性仍不明確,還需進一步研究,同時尋找適合進行Tezepelumab治療的生物標志物、治療的最佳時機和持續時間、減藥和停藥時間及對停藥患者療效的隨訪等問題也需進一步研究。