基于SEER數(shù)據(jù)庫的老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后列線圖模型構(gòu)建研究*

權(quán) 莉,李 莉

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇徐州 221000;2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,江蘇徐州 221000)

結(jié)直腸癌是全世界第三大最常見的癌癥,也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1]。大部分早期結(jié)直腸癌患者即使接受常規(guī)治療也會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2],而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者70%～75%存活超過1年,30%～35%存活至3年,5年的存活率不到20%[3]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身治療依賴于傳統(tǒng)的基于5-氟尿嘧啶(5-FU)的化療方案。另一方面,靶向療法和免疫療法僅在有限的患者亞群中顯示出有效性[4]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行根治性切除可以明顯改善患者預(yù)后[5]。結(jié)直腸癌治愈性切除肝或肺轉(zhuǎn)移灶后的5年總生存率為35%～68%[6]。隨著大多數(shù)國家人口預(yù)期壽命的延長,65歲以上的患者被診斷患有結(jié)直腸癌的比例也在上升[7]。與年輕患者相比,其患有心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腎功能障礙或肝功能障礙等的比例更高,從而使治療風(fēng)險加大。因此,本文納入SEER數(shù)據(jù)庫中老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者作為研究對象,構(gòu)建預(yù)后預(yù)測模型,并對該模型的診斷效能和臨床實用性進(jìn)行驗證。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于SEER數(shù)據(jù)庫(https://seer.cancer.gov)。收集數(shù)據(jù)庫中2010-2015年診斷為結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的臨床數(shù)據(jù),按照第7版美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)標(biāo)準(zhǔn)對TNM分期進(jìn)行分類。SEER數(shù)據(jù)庫為公開開放獲取,不需要倫理審查和知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥65歲;(2)初診時已明確有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(包括腦、肝、肺、骨等轉(zhuǎn)移);(3)經(jīng)過明確病理學(xué)確診;(4)患者只有1種原發(fā)性腫瘤;(5)生存信息完整且不為0。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腫瘤大小超過20 cm;(2)組織病理相關(guān)信息缺失,如T分期、N分期、組織學(xué)分級等;(3)轉(zhuǎn)移部位不明確;(4)癌胚抗原(CEA)信息缺失;(5)原發(fā)部位手術(shù)信息不明確。

1.2 方法

采用R4.2.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析。按照7∶3的比例隨機(jī)劃分訓(xùn)練集和驗證集進(jìn)行均衡性檢驗,不同轉(zhuǎn)移部位患者的生存曲線通過Kaplan Meier曲線繪制;單因素COX回歸分析中P<0.05的因素納入多因素COX回歸分析,P<0.05的因素即可納入模型用于預(yù)測老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后?；谏鲜鲆蛩剡M(jìn)一步構(gòu)建列線圖模型,受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積(AUC)用于評估列線圖模型的區(qū)分度,校準(zhǔn)曲線評估模型校準(zhǔn)度,臨床決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)檢測模型的臨床獲益和應(yīng)用價值。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況

共納入2 845例老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者,基本情況見表1。按照7∶3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集(1 991例)和驗證集(854例)。兩組患者在年齡、性別、婚姻狀態(tài)、腫瘤大小、腫瘤部位、組織學(xué)分級、原發(fā)部位手術(shù)、局部活檢淋巴結(jié)數(shù)、TN分期、CEA、化療及肝、肺、腦、骨轉(zhuǎn)移等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。有肝、肺、骨及腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后明顯差于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者,見圖1。

A:肺轉(zhuǎn)移;B:肝轉(zhuǎn)移;C:骨轉(zhuǎn)移;D:腦轉(zhuǎn)移。圖1 不同部位老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的生存曲線

表1 老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的基本特征[n(%)]

2.2 預(yù)后影響因素分析

訓(xùn)練集數(shù)據(jù)經(jīng)單因素COX回歸分析顯示:年齡、婚姻狀態(tài)、腫瘤大小、腫瘤部位、組織學(xué)分級、原發(fā)部位手術(shù)、局部活檢淋巴結(jié)數(shù)、TN分期、CEA、化療,肝、肺、骨、腦轉(zhuǎn)移均與老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)后有關(guān)(P<0.05);多因素COX回歸分析顯示,上述變量均為老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素(P<0.05),見表2。

表2 老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后單因素及多因素COX回歸分析

2.3 預(yù)后列線圖構(gòu)建及驗證

基于多因素分析篩選相關(guān)變量構(gòu)建影響老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的列線圖,化療對預(yù)后的影響最大,骨轉(zhuǎn)移與原發(fā)部位手術(shù)也很重要,見圖2。訓(xùn)練集和驗證集1、2、3年總生存率的校準(zhǔn)圖顯示均具有較高的一致性,模型校準(zhǔn)度較好,見圖3。訓(xùn)練集1、2、3年總生存率的AUC分別為0.782、0.768和0.774,驗證集分別為0.779、0.783和0.787,見圖4。訓(xùn)練集和驗證集的臨床凈獲益均較高,列線圖模型具有較好的臨床應(yīng)用價值,見圖5。

圖2 老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的列線圖模型

A～C:訓(xùn)練集;D～F:驗證集。圖3 訓(xùn)練集和驗證集老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者1、2、3年總生存率列線圖模型的校準(zhǔn)圖

A:訓(xùn)練集;B:驗證集。圖4 訓(xùn)練集和驗證集老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者1、2、3年總生存率列線圖模型的ROC曲線

A:訓(xùn)練集;B:驗證集。圖5 訓(xùn)練集和驗證集老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者1、2、3年總生存率列線圖模型的DCA曲線

3 討 論

目前對老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后報道較少。本研究構(gòu)建預(yù)后列線圖模型,較為全面地分析了影響其預(yù)后的相關(guān)因素,發(fā)現(xiàn)年齡、婚姻狀態(tài)、腫瘤大小、腫瘤部位、組織學(xué)分級、原發(fā)部位手術(shù)、局部活檢淋巴結(jié)數(shù)、TN分期、CEA、化療,肝、肺、腦、骨轉(zhuǎn)移等是老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素。該列線圖模型具有良好的預(yù)測價值,將有助于臨床醫(yī)生為患者提供有針對性的治療建議。

在該列線圖分析的臨床人口學(xué)資料中,婚姻狀態(tài)是老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素,未婚患者的預(yù)后較差,這與大部分研究者的結(jié)果相一致[8-9]。右側(cè)結(jié)腸較左側(cè)結(jié)腸及直腸預(yù)后更差,這與相關(guān)研究的觀點相同[10-11]。除此之外,有研究[12-13]表明,腫瘤大小是結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)后的影響因素,本研究也發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑<4.0 cm患者要比腫瘤直徑≥4.0 cm的患者生存期更長,而腫瘤直徑≥5.1 cm的患者預(yù)后最差。本研究還研究了化療、手術(shù)等治療方式對老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響,結(jié)果顯示手術(shù)和化療均是預(yù)后的保護(hù)性因素。目前,化療仍是晚期結(jié)直腸癌的主要治療方式,接受化療者預(yù)后更佳,然而對于初次就診的 Ⅳ期患者,手術(shù)切除原發(fā)性結(jié)直腸癌仍存在爭議。有學(xué)者[14-15]認(rèn)為,與從未切除的患者相比,切除患者的中位生存期延長,這與本研究結(jié)果一致。美國臨床腫瘤學(xué)會和國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)發(fā)布了在臨床評估工作中至少活檢12個淋巴結(jié)的指南[16],檢查足夠數(shù)量的淋巴結(jié)將有益于結(jié)直腸癌患者的生存。淋巴結(jié)檢查可以通過檢測是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確地確定腫瘤的階段[17]。

結(jié)直腸癌的預(yù)后傳統(tǒng)上依賴于國際癌癥控制聯(lián)盟(UICC) 和AJCC定義的TNM分期。更高的組織學(xué)分級和TNM分期的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后更差。轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因。與年輕結(jié)直腸癌患者相比,老年結(jié)直腸癌患者的發(fā)病率有所升高,但其轉(zhuǎn)移率卻在下降[18]。結(jié)直腸癌常發(fā)生肝、肺、骨、腦等轉(zhuǎn)移,因此將上述信息納入分析,發(fā)現(xiàn)老年結(jié)直腸癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)后較差。本研究發(fā)現(xiàn),CEA是老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素。有學(xué)者[19-20]也認(rèn)為,CEA作為結(jié)直腸癌普遍使用的腫瘤生物標(biāo)志物,不僅是晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立影響因素,術(shù)前血清CEA檢測還可以整合信息以增強(qiáng)患者風(fēng)險分層和定制治療。

本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫中的臨床病理資料構(gòu)建了列線圖模型,根據(jù)模型預(yù)測老年結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者1、2、3年生存率的效果較好,為臨床診療提供了參考。然而,由于SEER數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)限制,預(yù)后模型不能考慮一些臨床上的重要因素,如復(fù)發(fā)、腫瘤邊緣和鼠類肉瘤病毒癌基因同源物,因此需要進(jìn)一步研究以優(yōu)化模型。在本研究中,沒有國內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)可以用于進(jìn)一步的外部驗證,在今后將基于本研究進(jìn)行多中心研究,進(jìn)一步驗證和完善研究結(jié)果。