血壓變異性的臨床應用研究進展

穆耶賽爾·麥麥提明 劉惠娟 王芳麗 馮艷

近20 年來,血壓變異性(blood pressure variability,BPV)已被認為是一個潛在的風險因素,與全因死亡率、心血管疾病死亡率、心血管事件和腦卒中等的風險相關[1]。 在正常生理條件下,BPV 主要是對環境刺激和日常生活挑戰的一種反應,目的是維持所謂的血壓內穩態[2]。 BPV 在很大程度上取決于人們的活動,但也涉及會引起血壓變化的非行為性因素,如年齡、女性、體重指數、吸煙、飲酒、家庭心理壓力、血管反應性(例如對冷暴露的反應)、目標器官疾病(如左心室肥厚、慢性腎臟疾病和周圍血管疾病、動脈粥樣硬化疾病),以及服用某些抗高血壓藥物。 上述因素都會引起血壓變異,且其變異程度與平均血壓水平密切相關[3-4]。

1 BPV 的定義及其計算方法

血壓是一種生理參數,其特征是持續的動態波動,發生這種波動的時間跨度從數秒到數年不等。BPV 反映血壓在一定時間內的波動程度,根據時長可分為瞬時BPV(每搏間)、短期BPV(數分鐘、數小時)、中期BPV(數天)和長期BPV(數月或數年),其中,短期BPV 指標包括異常血壓節律、血壓晨峰等[2]。 相關研究已經證明了BPV 的不同指標與器官損傷或心血管事件之間的獨立關系[5]。

對BPV 的評估可以采用標準差、變異系數和平均真實變異性(average real variability,ARV)等參數[2]。 BPV 的計算基于隨訪期間收縮壓、舒張壓、平均血壓和脈壓的標準差或變異系數(變異系數=標準差/平均值)[6-8]。 標準差是最常用的參數,但依賴于血壓平均值。 變異系數是BPV 的另一廣泛使用的參數,與平均血壓水平無關,因此可用于比較具有不同平均值的數據。 在高血壓患者心血管風險的預測中,動態血壓參數已被證明優于診室血壓[3]。 作為BPV 指標之一,24 h 血壓ARV 的計算公式如下:,其中N為有效測量次數,k為每名受試者的測量順序[9],因此ARV 更依賴于動態血壓讀數的次數,并獨立于平均值的測量方法。 其他用于研究的BPV 參數還包括獨立于均值的變異系數(variability independent of mean,VIM)、最大血壓減去最小血壓(maximum minus minimum blood pressure,MMD)等[10-11]。 VIM的計算方法如下:VIM =標準差/均值x,其中冪x是通過標準差與均值的曲線擬合得到的。

2 BPV 與心血管疾病的關系

血壓是心血管疾病的主要危險因素,大多數研究使用平均血壓作為風險指標,但越來越多的研究表明BPV 也與心血管疾病和死亡率相關。 MUNTNER等[12]在抗高血壓和降脂治療預防心臟病試驗中,計算隨訪期間BPV 標準差,比較收縮壓BPV 最高與最低五分位數(≥14.4 mmHgvs.＜6.5 mmHg)的受試者,結果發現致命性冠心病或非致命性心肌梗死的風險比為1.30 (95%CI1.06 ～1.59),全因死亡率為1.58 (95%CI1.32 ～1.90),腦卒中為1.46(95%CI1.06 ～2.01),心力衰竭為1.25 (95%CI0.97 ～1.61);研究表明,收縮壓BPV 的增加與全因死亡率以及致命性冠心病或非致命性心肌梗死、腦卒中和心力衰竭的風險增加相關,未來應進一步探討通過減少BPV 能否降低這一風險。 高血壓患者的血壓波動性在一定程度上與心血管事件的發生率有關,而控制血壓波動性可以降低心血管事件的風險,因此,通過藥物治療來控制BPV 是一個值得研究的方向。 ROTHWELL 等[13]的ASCOT-BPLA 研究將高血壓患者隨機分為氨氯地平和阿替洛爾兩組,結果顯示氨氯地平組患者隨訪期間的BPV 低于阿替洛爾組,這意味著使用氨氯地平可能會降低高血壓患者的血壓波動,從而為高血壓治療提供了新的思路,即通過控制BPV 來降低心血管事件的風險。 薛玉婷等[14]分析了BPV 對動脈僵硬度的影響,BPV 采用標準差計算,將臂踝脈搏波傳導速度(brachial-ankle pulse wave velocity,baPWV) 和踝臂指數作為評估動脈僵硬度的指標,結果顯示收縮壓BPV 與baPWV 呈正相關,與踝臂指數呈負相關(P均＜0.05)。 在該研究中,隨著BPV 的增加,動脈僵硬度與血管壁厚度逐漸增大,其原因可能是BPV 的增加誘導了多種炎癥因子表達,促進平滑肌細胞增殖,從而加速了動脈硬化發生[15]。 吳丁燁等[16]的一項研究納入穩定型心絞痛患者40 例和不穩定型心絞痛患者56 例,結果顯示BPV 可能是不穩定型心絞痛的預測指標之一,其機制包括血管炎癥反應和自主神經紊亂。 炎癥反應與BPV 有一定聯系[17], 而自主神經系統功能紊亂常與BPV 增加相關[18]。

3 BPV 與糖尿病的關系

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的死亡風險比非糖尿病患者高2 倍,而心血管疾病是這類人群死亡的主要原因[19]。 HSIEH 等[6]進行了一項觀察性研究,探討T2DM 患者的血壓參數(收縮壓、舒張壓、脈壓、平均血壓和BPV)與心血管疾病及全因死亡率之間的關系。 研究使用Cox 回歸模型估計心血管疾病及全因死亡率危險因素的95%CI的風險比,結果顯示,在隨訪期間,T2DM 患者的收縮壓、舒張壓、平均血壓的變異性可以預測全因死亡率;其脈壓變異性可預測心血管疾病死亡率。 然而,在調整BPV 后,隨訪期間T2DM 患者的收縮壓、舒張壓、脈壓和平均血壓與心血管疾病及全因死亡率均無顯著相關性[6]。 SCHOINA 等[20]的研究中納入了48 例患有慢性腎病的糖尿病和非糖尿病成年患者[15 mL/(min·1.73m2)≤估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR) ＜90 mL/(min·1.73 m2)],其年齡、性別和eGFR 按1 ∶1 匹配,并對所有患者進行了24 h 動態血壓測量。 結果表明,與非糖尿病性慢性腎病患者相比,糖尿病患者表現出更高的BPV。 RADAELLI 等[21]的研究指出,在T2DM 患者中,有心血管疾病病史的患者,其收縮壓BPV 高于無心血管疾病病史的患者,因此BPV 可能被認為是T2DM 臨床管理中一個潛在的重要治療靶點。

4 BPV 與腦血管疾病的關系

最近的研究表明,除了血壓水平本身,就診期間的BPV 也是腦卒中的額外危險因素。 荷蘭的一項隊列研究發現,在一般人群中,BPV 是腦卒中的獨立危險因素,與平均血壓無關[8]。 ROTHWELL等[13]在一項短暫性腦缺血發作性阿司匹林(UK-TIA)試驗中報道,先前發生過腦血管事件的人群隨訪期間的收縮壓BPV 是腦卒中發生的有力預測因子,風險比為6.22(95%CI4.16 ～9.29,P＜0.000 1),且獨立于平均收縮壓水平。 李婷等[22]探究高血壓患者腦卒中事件與BPV 的關聯,結果提示降低收縮壓BPV 是腦卒中的保護因素,這與國外研究結果[13]一致。 FAN 等[23]招募了140 例腦血管病住院患者,研究BPV 與腦小血管疾病(cerebral small-vessel disease,CSVD)的相關性,通過標準差、變異系數、加權標準差(weighted standard deviation,wSD)來量化BPV,結果顯示日間收縮壓BPV-標準差風險比為1.628(95%CI1.105 ～2.398,P=0.014),收縮壓BPV-wSD 風險比為2.248(95%CI1.564 ～3.230,P＜0.001),說明二者均是CSVD 總負荷的獨立危險因素,而收縮壓BPV-wSD 是CSVD進展的預測因素。 一項隨機對照試驗納入511 例輕至中度阿爾茨海默病患者,分析BPV 與認知功能之間的關系;結果表明,隨訪期間高BPV 與阿爾茨海默病患者認知能力的加速下降有關[24]。 高血壓是腦出血最常見的原因,高血壓與腦出血之間的關系可能涉及除血壓水平以外的其他參數。 相關研究顯示,腦出血患者的BPV 可能比血壓水平更能預測血腫的增大、神經退化等臨床結局[25]。 因此,BPV對腦血管事件的影響較大,很可能是腦血管事件的強預測因子。

5 BPV 與腎臟疾病的關系

慢性腎病是一個嚴重的公共衛生問題,估計全球流行率約10%[26]。 最近的一項研究顯示,以ARV 指數為代表的24 h BPV 對慢性腎病患者的心血管疾病死亡率和腎功能快速下降具有預測價值,而收縮壓BPV 可作為這類患者風險分層的有力預測因子[27]。 但是MALLAMACI 等[28]的研究顯示,長期及短期BPV 對慢性腎病人群的死亡和心血管事件的預后沒有預測價值。 GREGG 等[29]的研究證明,與其他藥物類別相比,經利尿劑治療后的慢性腎病患者BPV 較低,原因可能是容量負荷過重在慢性腎病人群中很常見,并導致高血壓,因此利尿劑對BPV 的潛在改善作用在慢性腎病患者中尤其明顯。 WANG 等[30]的研究分別納入2 104 名監測長期BPV 和1 382 名監測短期BPV 的受試者,兩組均為接受體檢的退休者(≤60 歲),分別用標準差、變異系數和VIM 計算24 h BPV,用變異系數分別計算日間和夜間BPV,結果顯示24 h 收縮壓BPV(標準差、變異系數和VIM、日間變異系數和夜間變異系數)和白天、夜間、24 h 舒張壓BPV 與eGFR 呈負線性相關(P＜0.05),而eGFR 正是腎功能的重要指標,由此得出BPV 與腎功能損害相關。

通過以上關于BPV 與心、腦、腎等疾病相關性的探討,可知BPV 對心血管疾病等慢性疾病的結局和并發癥有影響,故監測BPV 并使其維持正常至關重要。 BPV 作為一種預測指標,具有無創、廉價、操作簡便、重復性好等優點,我們需要借助現有的醫學技術和數據分析方法,建立更加完善的BPV 監測和評估體系。 例如,可以使用24 h 動態血壓監測等技術,多次記錄患者的血壓變異,全面反映BPV 在不同時間段內的變化趨勢。 此外,還可以將BPV 與其他指標(如各類代謝指標等)相結合,綜合評估患者的整體情況。 通過這些研究工作,我們可以為BPV 調控和干預的臨床試驗提供更準確的基礎數據,尋求更加安全和有效的治療方案。 最終,利用BPV 的優勢和現有醫學技術,制定出更加個性化、精準化的診斷及治療方案。

然而,仍有一些對BPV 與心血管疾病等慢性疾病間相關性的研究,未觀察到明顯關聯,導致這種結果的原因可能包括:①在進行BPV 計算時使用的血壓測量次數較少且隨訪時間偏短,這意味著結果可能受到隨機誤差的影響或沒有捕捉到長期變化趨勢。 ②高血壓患者在就診時通常會接受嚴格的血壓控制,這可能會抵消BPV 對心血管事件的影響,導致就診時BPV 與心血管疾病結局之間未顯示顯著關聯性。 ③研究中使用的樣本量不同,可能導致觀察到的關聯性存在隨機誤差或掩蓋了真實的關聯性。 ④不同種族在心血管疾病的臨床表現、發生率等方面存在差異,可能對結果產生影響。 ⑤不同的疾病背景也可能會影響BPV 與心血管疾病結局之間的關聯性,比如代謝綜合征或糖尿病患者可能存在不同的生理和代謝狀態,進而影響BPV 與心血管事件的關聯性。 所以BPV 與心血管疾病的關系及其機制有待進一步研究。