鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑治療阻塞性睡眠呼吸暫停的研究進展

高璐陽, 黃志華, 羅 勤, 趙智慧, 趙 青, 柳志紅

(中國醫學科學院北京協和醫學院阜外醫院 肺血管病中心, 北京, 100037)

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種常見的睡眠呼吸疾病,以呼吸暫停低通氣指數(AHI)≥5次/h為診斷標準。中國約有1.76億患者,患病人數位居全球首位,與糖尿病、心力衰竭、房顫、肺動脈高壓、慢性腎臟病等多種疾病密切相關[1], 其特征是睡眠期間反復出現上氣道阻塞,導致間歇性低氧和睡眠片段化[2]。目前, OSA的治療方法包括持續氣道正壓通氣(CPAP)、外科手術等,然而前者在實際臨床應用中卻存在不可忽視的耐受性和依從性等問題,后者屬于侵入性操作,有一定風險[3]。因此, OSA的新型治療方法對于降低OSA患者總體發病率和病死率、提高患者依從性尤為重要[4]。新型降糖藥格列凈類藥物是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(SGLT-2i), 可減少腎臟對葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄。近年來,研究提示, SGLT-2i可以使OSA患者獲益。本綜述概述OSA與SGLT-2i適應證的關系,探討SGLT-2i治療OSA的可能機制,通過總結現有的臨床證據說明SGLT-2i治療OSA的有效性,為OSA的藥物治療提供新思路。

1 OSA與SGLT-2i適應證的關系

SGLT-2i最初是針對2型糖尿病(T2DM)患者的降糖治療,但隨后的各項研究還證明, SGLT-2i還可控制血脂、肌酐、尿酸、血壓、體質量等,具有顯著的心、腎保護作用,可用于心力衰竭(HF)與慢性腎臟病(CKD)的患者,改善其臨床結局[5-6]。OSA會造成間歇性低氧血癥、高碳酸血癥、微覺醒、氧化應激、炎癥和睡眠片段化,這些不良反應是導致代謝和心血管風險增大的重要因素,與各種心血管代謝性疾病的發病與進展均密切相關[7]。SGLT-2i能夠使合并T2DM、HF或CKD的OSA患者獲益,可以認為OSA是SGLT-2i潛在的治療靶點。

OSA合并2型糖尿病: T2DM中OSA的患病率報道不一,大多為24%～36%, 有時甚至高達70%; OSA患者發生T2DM的風險也同樣增大,發生率約為30%～71%, 當AHI>30次/h時T2DM患病率更高[8]。OSA和T2DM之間的關系本質上可能是雙向的[9]。一方面, OSA患者的交感神經興奮性過度增加,胰島素、胰高血糖素等血糖調節激素之間比例失調,糖耐量減低,最終導致T2DM風險增大。另一方面,糖尿病性神經病變對呼吸中樞控制和上呼吸道神經反射產生影響,從而促進睡眠呼吸障礙。PRIOU P等[10]研究發現,校正多種混雜因素后, OSA 嚴重程度的增大與T2DM患者糖化血紅蛋白水平升高顯著相關,提示如果T2DM患者血糖控制較差可能是未對合并OSA進行干預。

OSA合并心力衰竭: OSA導致的心血管不良事件,包括間歇性缺氧、氧化應激、全身炎癥、胸內負壓升高、交感神經過度激活以及血壓升高,均可影響心肌收縮功能,從而導致HF的發生和進展[11]。反之, HF失代償期間的體液潴留可導致仰臥位時下肢等外周體液向頸部轉移,可能導致咽部血管充血和水腫,進一步加重OSA[12]。GOTTLIEB D J等[13]的一項前瞻性研究顯示, AHI≥11次/h的OSA患者HF發生率增高2.38倍, AHI≥30次/h的男性發生HF的可能性比 AHI<5次/h的男性高58%。此外, HF人群中OSA的患病率為20%～60%, 射血分數保留性HF患者的OSA患病率通常高于射血分數降低性HF患者; 合并OSA的HF患者的生活質量更差、再住院率更高、生存期更短,對OSA進行有效治療可能會降低HF患者的再入院率并提高生存率[14]。

OSA合并慢性腎臟病: 根據使用的AHI截斷值不同, CKD 中報告的OSA患病率差異很大,但即使以中重度OSA的標準(AHI>15次/h)來統計, OSA在CKD中也很常見。另一方面,中重度OSA患者患有CKD的占比也顯著高于無OSA患者或輕度OSA患者[15]。OSA引起的低氧、交感系統張力增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活、高血壓、動脈血管壁僵硬等均加速了CKD的發展; CKD患者的體液潴留導致睡眠時下肢液體向頭端轉移,導致頸部液體積聚、上呼吸道橫截面積減小和塌陷增大; 尿毒癥相關神經病變可能使上呼吸道感覺功能受損,尿毒癥相關肌病使上呼吸道肌肉僵硬,在夜間睡眠時更易塌陷,此外, CKD可引起化學感受器反應性改變,繼而導致呼吸不穩定[16]。

2 SGLT-2i治療OSA的可能機制

間歇性低氧對OSA患者的化學感受器形成刺激,可引起交感興奮和去甲腎上腺素的釋放,反復缺氧使得頸動脈體敏感性增加,進一步加速了交感神經活動,增加腎素-血管緊張素-醛固酮系統介導的水納潴留,導致液體負荷增加和血壓升高[17]。研究[18-19]發現,對于接受SGLT-2i治療的患者,其收縮期血壓、舒張期血壓和血容量均降低,且并未出現代償性心率升高,表明交感神經活動可能受到抑制。SGLT-2i可以通過增加尿鈉排出、降低腎交感系統興奮性從而減少水鈉潴留,改善夜間平臥位時液體向胸頸部轉移導致的上氣道塌陷[20], 進而降低OSA患者的心血管風險[21]。與夜間血壓(非杓型或上升型夜間血壓)相比,診室血壓能更好地提供預后信息,是心血管事件及相關死亡率的重要預測因子[22]。SGLT-2i通過抑制心血管交感興奮性改善動脈硬化,降低夜間高血壓,減少心血管事件的發生[23]。

SGLT-2抑制劑對腎臟的保護作用的關鍵機制是增強管球反饋[8]。SGLT-2i作用于近曲小管導致致密斑處Na+濃度增加,引發腺苷介導的信號級聯反應,導致入球小動脈收縮,降低腎小球內壓力,從而減小OSA間歇性缺氧和血壓升高導致的腎小球高濾過和相關損傷,降低交感神經興奮性,有助于OSA患者腎臟獲益[24-25]。此外, SGLT-2i還可以通過改善腎小管-間質紊亂(包括腎小管萎縮、腎間質纖維化、糖尿病腎小管病變等)減少蛋白尿的生成,從而起到維護腎功能、間接減少液體潴留、改善OSA嚴重程度的作用[26]。

SGLT-2i雖然具有利尿作用,但尿量一般在治療后24 h達到峰值,在1周內恢復至基線水平,而血細胞比容(Ht)在2個月內持續增加,因此SGLT-2i治療后的Ht增加不能僅用血液濃縮解釋[27]。進一步研究[28]發現, SGLT-2i使得Na+/K+泵對ATP的消耗減少,減輕了近端腎小管上皮細胞的應激反應,改善其周圍微環境的缺氧環境,繼而使得部分肌成纖維細胞轉化為產生促紅細胞生成素的成纖維細胞,從而導致造血功能增強、Ht升高。有假設[29]提出, Ht升高有助于改善向心臟的氧氣輸送,從而改善心臟功能。除此之外, SGLT-2i的心臟益處還體現在能夠減少房顫和其他心血管事件的發生[30]。

OSA患者的頸部和胸部周圍的脂肪堆積可能會加重上呼吸道塌陷,因此減重和健康飲食即可以改善OSA的嚴重程度[31]。SGLT-2i通過改善胰高血糖素與胰島素的比例,促進脂質動員,減少向心性肥胖,從而改善氣道塌陷程度、降低AHI[32]。一項納入40例T2DM合并冠心病患者的前瞻性隊列研究顯示, SGLT-2i可以減少患者的心外膜脂肪,降低心血管風險[33]。

SGLT-2i有助于減少OSA患者的胰島素抵抗從而改善其代謝紊亂狀態。HUANG T等[34]的一項前瞻性隊列研究顯示,空腹胰島素水平,而非糖化血紅蛋白與OSA風險相關。因此,獨立于肥胖因素,胰島素抵抗在OSA的發病機制中可能比高血糖更加重要。對高脂飲食誘導肥胖的小鼠進行胰島素耐量試驗,結果顯示,高劑量恩格列凈治療組較低劑量恩格列凈治療組和對照組的胰島素抵抗程度更輕[35]。

炎癥反應和內皮功能障礙是OSA的重要發病機制[36]。XU L等[35]報道顯示,恩格列凈能夠誘導小鼠白色脂肪細胞和肝臟內巨噬細胞的抗炎表型,降低血漿TNF-α水平,繼而減輕肥胖引起的炎癥反應。MONE P等[37]評估了射血分數保留的HF患者血漿中患者調節內皮功能的miRNA的表達,發現相比于健康人群, HF患者血漿內miR-21和miR-92表達上調,在接受3個月恩格列凈治療后,檢測到2種miRNA水平下降,提示SGLT-2i具有一定的內皮保護作用。進一步研究[38]顯示, SGLT-2i通過抑制黃嘌呤氧化酶-內質網鈣-ATP酶2-鈣/鈣調蛋白依賴性激酶Ⅱ-絲切蛋白(XO-SERCA2-CaMKII-cofilin)通路來抑制內皮功能紊亂。

3 SGLT-2i治療OSA的有效性

近年來,研究圍繞SGLT-2i能否帶來心血管獲益與腎臟獲益開展了多個大型隨機對照試驗,部分能提供SGLT-2i治療OSA有效性臨床證據的研究如下。

一項對2型糖尿病患者心血管結局和死亡率的大型隨機對照研究中,納入7 020例患有糖尿病及其他心血管疾病患者,觀察恩格列凈對于OSA發病率的影響[39]。該試驗將患者隨機分組,分別接受低劑量恩格列凈(10 mg)、高劑量恩格列凈(25 mg)和安慰劑治療,中位隨訪時間為3.1年。結果顯示,無論OSA嚴重程度如何,恩格列凈均能顯著降低不良結局(包括主要心血管不良事件、心衰住院、腎病事件)的風險。此外, 50例患者在停藥后7 d內報告了新診斷的OSA, 而這種情況在恩格列凈治療組中發生率較低。因此,不管是否存在OSA, 恩格列凈對危險因素、心血管事件和腎臟預后都有良好的影響,并可能降低發生OSA的風險。

一項采用艾托格列凈治療2型糖尿病和動脈粥樣硬化性心臟病的患者的雙盲、安慰劑對照試驗中,將8 246例2型糖尿病和動脈粥樣硬化性心臟病的患者隨機分組,分別接受低劑量艾托格列凈(5 mg)、高劑量艾托格列凈(15 mg)和安慰劑治療,中位隨訪時間為3.5年[40]。研究發現,接受艾托格列凈治療組OSA發病率分別為1.44/1 000人年,而安慰劑組OSA發病率為2.61/1 000人年,相對風險降低48%, 艾托格列凈將T2DM和動脈粥樣硬化性心臟病患者的OSA發病率降低了近一半,提示SGLT-2i可能對OSA產生顯著的有益影響[41]。其他大型隨機對照試驗在評估SGLT-2i與不良事件發生的關系時,也統計了OSA的發病率。QIU M等[42]納入9項大型隨機對照試驗的薈萃分析,并評估SGLT-2i的副作用時發現,安慰劑組24 200例患者中有16例出現了睡眠呼吸暫停綜合征,相對危險度為0.36, 認為SGLT-2i降低了睡眠呼吸暫停發生的可能性。

除以上隨機對照研究和大型薈萃分析以外,一些小型非隨機對照試驗也探討了SGLT-2i治療OSA的療效問題。睡眠呼吸障礙(SDB)定義為平均每小時至少發生5次血氧下降≥3%(3% ODI)。FURUKAWA S等[43]一項納入30例T2DM和SDB患者的前瞻性研究顯示,服用達格列凈后,空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和腎小球濾過率顯著下降,在中度至重度SDB患者中觀察到3% ODI改善。由此可見,達格列凈可能會改善T2DM患者的中度至重度SDB, 但對于輕度SDB療效不顯著。TANG Y等[44]評估了達格列凈聯合二甲雙胍治療合并OSA的2型糖尿病的療效。結果顯示,相比于格列美脲聯合二甲雙胍治療,達格列凈聯合二甲雙胍可以顯著降低OSA患者的AHI、血糖、體質量指數、血壓,改善睡眠缺氧情況以及白天嗜睡情況,因此可能成為OSA的潛在治療手段。

4 總結與展望

綜上所述, SGLT-2i用于治療OSA尚處于探索階段。SGLT-2i在一定程度上可降低AHI, 促進脂肪分解,保護心腎功能,改善胰島素抵抗、炎癥狀態與內皮功能紊亂,彌補臨床治療的不足。OSA患者通常有各種代謝與心血管合并癥,其中許多合并癥已被證明是SGLT-2i的適應證,臨床醫生可考慮對這類患者進行SGLT-2i藥物治療。未來需要進一步的研究來比較SGLT-2i與常規無創治療手段分別用于有無合并糖尿病的OSA患者的療效。此外,目前有關SGLT-2i治療OSA有效性的結論多從心衰、腎病等大型隨機對照試驗中獲得,其余研究多為基于小樣本的非隨機對照研究,未來應基于OSA的病理生理特點和不同種類SGLT-2i藥代動力學與藥效動力學的差異,在無糖尿病及相關心血管疾病的患者人群中開展以OSA為中心的隨機對照研究,探討用于OSA的適應證范圍和SGLT-2i的種類與用法、用量,為臨床應用提供更多循證醫學證據。