小腿肌間靜脈血栓形成與肺栓塞相關性研究進展

陳 璐, 徐 磊

(內蒙古醫科大學附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科, 內蒙古 呼和浩特, 010050)

肺血栓栓塞(PTE)是常見的臨床急癥,是腦卒中和心肌梗死之后的全球第3大心血管死亡原因[1]。臨床研究[2]表明,約90%的PTE源自下肢深靜脈血栓形成(DVT)的脫落和遷移, 50%～60%的DVT有發生PTE的可能,兩者統稱為靜脈血栓栓塞癥(VTE)。DVT根據血栓形成的累及范圍分為近端DVT(累及腘靜脈、股靜脈和髂靜脈)和遠端DVT(累及脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈以及肌間靜脈)。孤立性遠端深靜脈血栓(IDDVT)是指局限于脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈以及肌間靜脈的孤立性血栓。小腿肌間靜脈血栓(MCVT)指發生并局限于腓腸肌和比目魚肌靜脈叢的血栓,是IDDVT中特殊的亞組,約占所有IDDVT的50%, 在IDDVT中最為常見[3]。早期學者認為MCVT位于非下肢主干靜脈,癥狀較輕而一直未受重視,認為其為自限性而不會引起相應并發癥。關于遠端DVT尤其是MCVT的研究較少, MCVT合并PTE發生的頻率和嚴重程度存在爭議,導致臨床醫生面對MCVT時做出的臨床決策不一致。現對MCVT與PTE相關性的研究進展予以綜述。

1 MCVT與PTE相關性流行病學研究

學者們對MCVT與PTE的相關性進行研究,國內外報道結果各有差異。MACDONALD P S等[4]對135條MCVT肢體進行了為期3個月的短期隨訪,發現16.3%的肢體向更近端的深靜脈擴散,但未發現PTE的患者。唐興華等[5]隨訪486例確診孤立性MCVT的患者,結果5例發生PTE, 發生率為1.03%。LAUTZ T B等[6]對406例孤立性MCVT患者452條肢體平均隨訪7.11個月, 76例患者發生PTE(3.9%)。余宇瀟等[7]隨訪MCVT患者PTE發生率為4.3%。國內學者[8]研究顯示, 6%的MCVT患者發生PTE。EL-MENYAR A等[9]的一項超過1年的回訪研究顯示,有6%的孤立性MCVT患者出現PTE。吳義娟等[10]研究結果顯示,孤立性MCVT患者PTE發生率為6.7%。GILLET J L等[11]對128例MCVT患者進行了隨訪,發現PTE的發生率為7%, 均為非致命性。謝俊等[12]研究得出診斷為MCVT患者進展為PTE的發生率約為7.52%。KRET M R等[13]對57名MCVT患者進行了平均113 d的隨訪,發現PTE的發生率為9%, MCVT患者隨后發生PE的風險為9.6%, 認為孤立的MCVT與 PTE和VTE 進展的顯著發生率有關。司云鵬[14]研究發現孤立MCVT發生PTE發生率為10.9%, 致死性PTE發生率為0.1%。HUGHES M J等[15]發現在未治療的MCVT受試者中伴發無癥狀性PTE的發生率為13.1%。WEI M等[16]研究中孤立的MCVT可發生嚴重的大面積肺栓塞。崔風強等[17]研究結果顯示, 28.6%孤立性MCVT引起PTE。羅燕華[18]通過檢查64例PTE患者下肢靜脈超聲發現,有20例存在MCVT(31.2%), 其中雙側MCVT有4例。ZHANG P等[19]的一項關于神經重癥監護室患者VTE的發生率和特征的前瞻性研究發現31.8%的PTE與孤立的MCVT相關,認為MCVT是肺血栓形成的常見來源,然而由于此研究排除了一些不穩定的和危重的患者, PTE的真實發生率很可能被低估了。郭莉莉等[20]對78例PTE患者回顧性分析,合并孤立性MCVT所占比例為35%。OHGI S等[21]報道MCVT患者PTE的發病率為37.5%。HOLLERWEGER A等[22]經調查發現, 50%的MCVT患者被診斷為PTE。

國外一項基于磁共振成像檢查的PTE栓子來源研究[23]也發現,栓子最常見的血栓來源部位是小腿,證明MCVT與PTE的發生關系密切。一項回顧性研究[8]顯示, MCVT中復雜性PTE的發生率并不明顯低于近端DVT。孫樹東等[24]研究發現PTE后肺動脈高壓嚴重程度越高,可能越容易在下肢遠端小型深靜脈發現血栓。劉奇志等[25]研究顯示MCVT的存在是PTE的獨立危險因素,與PTE的發生顯著相關。PHAM X B D等[26]回顧和總結了相關研究,并提出孤立的MCVT有較低的可能性發生致命性PTE。KUCZMIK W等[27]通過比較MCVT與其他部位DVT的臨床特征和結局發現,與局限于小腿肌肉靜脈的血栓(20.2%)相比,軸向靜脈(脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈)(30.8%)的同步肺栓塞 (PTE) 更為常見,尤其是在不抗凝的情況下。YAMAKI T等[28]研究顯示,近端DVT患者比遠端DVT患者發生PTE的風險更高。GALANAUD J P研究[29]的3年預后分析結果顯示,在停用抗凝藥后,遠端DVT和近端DVT肺栓塞發生率相似。

盡管多年來人們已經知道MCVT的存在,但對這種疾病實體進行的結論性研究是有限的。相互矛盾的臨床結果導致了對MCVT檢測的必要性以及如何治療的不同意見。由于結果不一致, MCVT相關PTE的真正風險尚未確定。值得注意的是,病程中MCVT并不總是作為一個孤立的VTE事件出現,以上研究確實均無法確定PTE的靜脈血栓來源的精確位置。在血塊遷移時,靜脈血栓是局限于肌間靜脈,還是延伸到深靜脈系統,或許兩者都有可能。已發表的報告中, MCVT合并PTE的患病率范圍廣泛,就PTE發生風險而言, MCVT不應被視為輕微的VTE事件。未來更需要一項前瞻性試驗來評估以DVT傳播和PTE發生為主要終點的MCVT的臨床意義。

2 MCVT與PTE相關性解剖因素

對解剖結構和病理生理的了解更有助于理解MCVT的形成及與PTE的相關性[30]。① 肌間靜脈管徑較細、分支較多、靜脈瓣膜少、周圍無筋膜,由比目魚靜脈叢和腓腸肌靜脈叢相互交織成靜脈網,加之其主要分布于小腿背側、腹側的肌群中,血液流速緩慢易瘀滯。因此,小腿的肌間靜脈叢成為血栓形成的好發部位。② 由于伴隨動脈搏動直接產生的物理壓力,肌間靜脈的灌注主要依靠肌肉的泵送,如長期臥床的患者,肌間靜脈易因灌注不足、血液瘀滯而形成血栓。③ MCVT形成后因病變范圍較小、分支較細引起的炎性反應輕微,一般無顯著癥狀,脫落后可無癥狀地沿著靜脈回流向近側發展,如果血栓擴散到大腿靜脈,血管結構的原因不會變成很大的栓子,通常表現為游離的血栓,亦無特定的臨床癥狀,不易早期發現。因此, MCVT是導致PTE最重要的類型。④ MCVT栓子不穩定、新鮮松軟、與靜脈壁附著不緊密,極易因肌肉收縮、血流沖擊或自身變形而脫落,血流中不斷累積形成多個栓子,且MCVT直徑偏小、阻力小,更易進入肺動脈各個小分支,進而導致更大面積的、更為嚴重的肺栓塞[24]。⑤ 由于肌肉類型和功能、肌肉收縮時血流動力學、靜脈結構和走行、靜脈瓣結構的差異使得比目魚肌靜脈較腓腸肌靜脈更易形成血栓,早有多個研究[21, 31-32]證實了此觀點。

3 MCVT合并PTE的影響因素

MCVT和PTE屬于VTE的一種,其發生的基本因素與VTE形成的因素應基本一致, Virchow三要素包括血流緩慢、靜脈血管內皮細胞損傷、血液呈高凝狀態,已得到廣泛認可,但DVT從血管壁脫離致潛在PTE風險的危險因素尚不明確[33-34], 且并非所有DVT類型都具有發生PTE的相同的影響因素, MCVT患者并發PTE的機制尚未完全闡明,可能與一些影響血栓穩定性的因素有關。

3.1 是否抗凝

有學者認為,抗凝治療可以降低MCVT患者的血栓進展以及PTE的發生率。國內學者[5,7]研究結果表明,抗凝治療可減少MCVT患者PTE的發生,抗凝治療的時間長短不同對阻止MCVT發生PTE療效無顯著差異,抗凝聯合短期制動對于阻止MCVT患者PTE發生的療效優于其他方案。LAUTZ T B等[6]對406例MCVT患者的隨訪結果顯示,雖然抗凝組和非抗凝組的PTE發生率無顯著差異,但在DVT進展率和血栓再通率方面,接受抗凝治療的患者顯著優于對照組,認為缺乏治療性抗凝和VTE病史是初始孤立性MCVT患者近端傳播的獨立預測因素。YOON D Y等[35]研究表明,抗凝治療可顯著延緩MCVT進展及降低并發癥發生率, MCVT患者并發 PTE的概率在治療抗凝組、預防抗凝組和非抗凝組依次增高,分別占10%、30%和35%,差異有統計學意義。

有學者認為,是否抗凝與MCVT合并PTE發生無關。GARRY J等[36]沒有發現可靠的證據表明抗凝治療可以降低不良結局的發生率。SCHWARZ T等[37-38]分別在2001年和2010年進行了2項類似的研究,2001年的隨訪結果顯示,短期抗凝治療顯著降低了MCVT進展的發生率; 而 2010年的隨訪結果顯示短期抗凝治療與單純彈力加壓治療在血栓進展率、血栓完全再通率或PTE發生率方面差異無統計學意義。STEVENS S M等[39]雖然對于MCVT患者的抗凝時間及抗凝藥劑量低于近端DVT, 但是6個月的隨訪結果顯示,兩者在下肢DVT復發率及PTE發病率上差異無統計學意義(分別為11.0%與8.7%、2.6%與1.8%)。RIGHINI M等[40]進行了一項涉及多個研究中心的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,對259例MCVT患者隨機分組進行為期6個周治療劑量的那屈肝素或生理鹽水治療,結果顯示, 2組出現近端DVT或PTE患者無顯著差異,但是增高了出血風險。SALES C M等[41]一項研究包括141例MCVT患者的抗凝療效,發現抗凝治療沒有臨床優勢。國內學者[42]回顧性觀察接受股骨頸骨折手術的孤立性MCVT患者,術前抗凝組和未抗凝組的血栓擴展率無顯著差異,術前抗凝可能不會顯著預防術后血栓進展,且在一定程度上增高了出血風險或加重術后貧血。

2021年美國胸科醫師協會(ACCP)指南的第2次更新建議[39]: 對IDDVT患者,若患者沒有嚴重癥狀或血栓沒有向近端延伸的危險因素,則建議2周內超聲隨訪優于抗凝治療,相反則建議抗凝。建議有以下因素者應考慮抗凝治療: D-二聚體呈陽性、血栓形成廣泛(長度>5 cm, 累及多條靜脈,最大直徑>7 mm)、血栓靠近近端靜脈、沒有可逆的誘發因素的DVT、患者患有活動性癌癥、患者有 VTE 病史、患者有住院狀態、患者患有COVID-19、患者癥狀嚴重。而對于MCVT、有抗凝絕對或相對禁忌的IDDVT患者更傾向選擇超聲隨訪。指南中對于IDDVT患者推薦抗凝治療至少3個月,無需根據血栓形成的肌肉或小腿深靜脈位置調整治療,對于癌癥相關血栓形成建議給予超過3個月的抗凝,但目前尚缺乏針對不同癌種及癌癥治療階段的針對性治療建議。2021年歐洲血管外科學會(ESVS)指南指出[43]: 對于確診MCVT的患者,有癥狀但未合并腫瘤病史,抗凝治療需達3個月; 若合并腫瘤病史則抗凝治療需超過3個月。對于有癥狀的MCVT患者,若未接受抗凝治療,建議行臨床重新評估,并于1周后復查全下肢靜脈超聲。2021年歐洲心臟病學會專家共識建議[44], 對高風險的IDDVT患者,建議全劑量抗凝治療至少3個月,對低風險的患者給予4～6個周的小劑量低分子肝素抗凝治療或超聲隨訪是安全有效的。2019 年底,中國血管外科專家制定了《孤立性遠端深靜脈血栓診療建議》[45], 提出IDDVT患者(發病2周內)應至少進行3個月抗凝治療。2019年澳大利亞和新西蘭血栓形成和止血協會指南建議[46], 對于已去除危險因素的IDDVT患者,需使用口服抗凝藥治療6周; 而對于危險因素持續存在的患者,需延長抗凝療程達到3個月。

3.2 血栓直徑

國內一項回顧性研究[8]顯示,在IDDVT病例中,血栓直徑≥6.05 mm的患者比血栓直徑<6.05 mm的患者更容易發生PTE。GILLET J L等[11]和OHGI S等[21]報道,所有孤立的MCVT合并PTE患者的血栓形成分別>8 mm和7 mm。研究[47]顯示,單發的MCVT靜脈管徑超過7 mm者或者多處的MCVT靜脈管徑超過5 mm者有更高的風險進展為 PTE。

3.3 血栓位置

3.3.1 血栓所在肢體分布: 4項研究[10, 48-50]得出左側下肢DVT的發病率高于右側,但右側發生PTE的風險高于左側,左側發生DVT的風險高可能與>70%的髂靜脈壓迫有關。ZHANG C W等[50]研究發現,右側下肢DVT患者更容易發生PTE, 因為右側下肢DVT患者存在更多的合并癥。國外的一項研究[9]報道右側下肢DVT患者的住院時間更長,可能與其發生PTE的風險更高有關。GONG S M等[51]研究發現,左側下肢DVT發生率約為右側DVT發生率的2倍,而在右側DVT患者中,主肺動脈干的PTE更常見。國外一項小型研究[52]發現,與左側DVT相比,右側DVT患者的PTE相對發生率和1年病死率高; 與單側DVT相比,雙側DVT患者經常發生在合并心力衰竭、近期手術、癌癥等疾病負擔更大的患者中, PTE的相對頻率和1年病死率更高。

另一部分研究卻得出了不同的結論。袁曉慶等[53]發現左側下肢DVT患者的PTE發生率高于右側下肢DVT患者,認為這些患者常合并較多的并發癥。SEINTURIER C等的前瞻性研究[54]顯示,雙側遠端DVT的PTE發生率與單側近端DVT相當,顯著高于單側遠端DVT, 認為雙側遠端DVT可能反映了更強烈的血栓形成狀態,尤其與癌癥、年齡、充血性心力衰竭或呼吸衰竭、靜脈功能不全和臥床有關。龐晶等[55]則認為左右側MCVT并發PTE的發生率無顯著差異。

3.3.2 血栓所在肌肉靜脈分布: 目前就MCVT所在肌肉靜脈位置對PTE發生的影響仍有分歧。MACDONALD P S等[4]研究結果顯示,比目魚肌靜脈血栓多見,孤立性比目魚肌靜脈血栓多見于右側,孤立性腓腸肌靜脈血栓多見于左側。腓腸肌靜脈血栓形成比孤立的比目魚肌靜脈血栓更容易向近端擴散。GILLET J L等[11]研究發現,腓腸肌靜脈血栓患者的PTE患病率似乎高于比目魚肌靜脈血栓患者,但差異無統計學意義。OHGI S等[21]發現, PTE僅見于比目魚肌靜脈血栓形成的患者。GUIAS B等[56]表示MCVT 2組肌肉分布患者中PTE的發生相似。

3.4 其他因素

針對MCVT與PTE的關聯,國內一些學者進行了影響因素的研究。國內3項研究[5, 55, 57]結果顯示,年齡≥60 歲、未接受抗凝治療、合并惡性腫瘤、MCVT位于比目魚肌靜脈叢、發生心力衰竭、臥床≥3 d是MCVT形成PTE的危險因素。還有研究[58-59]顯示,下肢DVT患者有外傷手術史、慢性心腦血管疾病、慢性肺病、慢性炎癥性疾病、尤其是冠心病、心臟瓣膜病、心源性肺動脈高壓、慢性肺炎和慢性支氣管炎發生PTE的風險增大。王昊辰等[60]發現, PTE患者合并糖尿病及3 d內有制動史者下肢DVT風險較高。楊德華等[61]回顧性研究發現年齡>75歲、充血性心衰竭和慢性阻塞性肺疾病是急性DVT患者發生無癥狀性PE的危險因素。張春燕[62]認為,合并心臟病、肺部感染是老年DVT患者發生PTE的危險因素,合并貧血是保護因素。劉祝[63]發現既往VTE病史和急性感染是DVT并發PTE的獨立危險因素。董祥利[64]分析顯示, PTE的獨立危險因素為腦梗死、雙下肢DVT、外傷手術史、右下肢DVT和糖尿病,且有嚴重的危險傾向。劉向東等[65]認為,外傷后小腿(包括膝關節)骨折手術會增加致命性PTE的風險。CHEN X Y等[66]通過回顧性觀察繼發于DVT的PTE患者的臨床特征發現,男性、冠心病、COPD、右或雙側DVT和既往手術史的DVT患者更容易患有PTE。HOU J X等[67]對1 585例首次診斷為急性下肢DVT的住院患者進行回顧性調查,探討PTE的相關危險因素,發現飲酒和心力衰竭與急性下肢DVT患者 PTE 的發生有關。XIAO S Q等[33]回顧性分析349名取出下腔靜脈濾器的患者,發現大手術和下肢移動是DVT患者發生PTE的獨立危險因素,下肢固定可能對預防DVT患者大血栓從血管壁脫離起保護作用。

一些國外學者也進行了有關血栓進展危險因素的研究。SINGH K等[68]研究認為,接受骨科手術、腦卒中、不能活動和惡性腫瘤的IDDVT患者似乎有更高的血凝塊傳播發生率。BRATEANU A等[69]對遠端DVT患者進行分析顯示,住院和患者年齡>60歲是導致遠端DVT血栓蔓延或發生PTE的危險因素。據報道[70], 癌癥是IDDVT患者近端延伸的危險因素。同樣在一項包括大量癌癥受試者的研究[71]中, 患有活動性癌癥的患者,可能有更高的近端延伸發生率。MACDONALD P S等[4]研究發現,外科手術并不會導致血栓向近端蔓延或者發生進展,在眾多危險因素中,僅發現區域性或轉移性癌癥可造成孤立的MCVT的擴散。AISSAOUI N等[72]的薈萃分析比較了DVT、PTE或兩者兼有的患者在臥床休息和早期下床活動的結果,發現術后早期活動與新發 PTE 的發生率無關。GRUETTNER J等[73]研究發現, 4周內進行過外科手術的患者發生PTE的風險顯著上升。KABASHNEH S等[74]認為,與遠端DVT發生PTE事件相關的2個因素是住院狀態和年齡,門診患者發生風險較低,年齡≥60歲的住院患者處于高危狀態,年齡<60歲的住院患者處于中等風險。

國內外大多數研究主要針對PTE發生的獨立危險因素或與DVT患者的關聯,而針對于MCVT患者合并PTE的危險因素的研究較少,下肢DVT如何引起PTE的機制尚不明確,且并非所有DVT類型都具有發生PTE的相同風險。關于增加MCVT近端延伸風險的條件存在不確定性,不能排除尚未考慮在內的額外風險因素存在,因此“MCVT合并PTE的風險”的概念可能需要為每個患者量身定制,不同的醫生可能會有不同的解釋方式。

4 MCVT患者的PTE風險評估

目前常用的預測PTE風險的臨床工具包括Wells評分、修訂的Geneva評分和D-二聚體。國內外關于其預測能力的研究說法不一。陳東海等[75]研究表明,肺栓塞合并DVT組的D-二聚體和FDP水平高于肺栓塞未合并DVT組,考慮前者同時存在肺動脈和下肢靜脈血栓,激活了機體更強烈的纖溶反應,使血清D-二聚體和FDP水平升高更顯著;與肺栓塞無DVT患者比較,肺栓塞合并DVT患者雙側肺動脈栓塞的比例更高。國內3項研究[59, 76-77]證實了下肢DVT患者D-二聚體的增加與PTE的發生相關,顯著高于沒有合并PTE的下肢DVT患者。EKICI M等[78]的前瞻性研究發現,與孤立性PTE患者相比,合并DVT的PTE患者肺動脈更寬, D-二聚體和pro-BNP水平更高,飽和度更低,中心性PTE更常見。韋永涵等[79]研究發現, DVT合并PTE患者的超敏C反應蛋白顯著升高。高玉海等[77]研究顯示,下肢DVT合并PTE的患者超敏C反應蛋白升高的例數多于對照組。孟燕等[80]認為,超敏C反應蛋白可以預測PTE。國內2項回顧性研究[66, 81]發現Wells評分在預測DVT患者PTE的發生方面具有更大的價值。WONG D D等[82]研究顯示, Wells評分較Geneva評分敏感性較低,特異性較高,但總體準確性相似。郗萌等[83]研究發現, Wells低危組 PTE 的發生率反而高于中高危組, Wells評分可能不能很好地預測PTE的發生。

在中國人群中,這些常用工具的診斷價值仍需通過大量多中心、前瞻性的驗證研究來驗證。盡管一些研究證明了這些傳統評分在識別有發展為PTE風險的疑似患者方面的有用性,但是其并未專注于準確估計作為PTE重要的誘因之一的MCVT患者的風險。目前臨床上MCVT患者發生PTE的潛在危險系數仍然難以評估,識別具有擴展風險的MCVT患者仍然是一個懸而未決的問題,將來或許可將MCVT的相關特征納入PTE的風險預測和嚴重程度評估,使患者受益。

5 小 結

本研究通過回顧以往相關文獻,對MCVT與PTE的相關研究成果進行了總結和分析, MCVT患者發生PTE的真正風險尚未明確,二者并發的內在原因尚不明朗,關于MCVT合并PTE的危險因素仍然存在許多觀點。國內外對影響因素的多數研究并未分析相應混雜因素的影響,高質量研究很少。目前國內外對近端DVT的治療策略有明確的指南[39, 43-44, 46], 但對于MCVT這種更為常見的DVT類型,由于缺乏循證醫學證據,尚無統一的最優管理策略。令人欣慰的是,越來越多的各國專家對該類型血栓給予了更多的關注,更加深入的研究可能會為MCVT的治療和PTE的風險預測提供更多的理論依據。此綜述有助于臨床醫師對MCVT有更深層的認識,或對后續研究有啟發。