阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈉對復發(fā)性流產(chǎn)患者凝血功能、生殖預后的影響

陳雨露 白云 高玉青

（河南省周口市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學中心 周口 466000）

復發(fā)性流產(chǎn)（RSA）也有習慣性流產(chǎn)一稱，是指在妊娠28 周前發(fā)生連續(xù)3 次或3 次以上的流產(chǎn)，屬于婦產(chǎn)科常見疑難病癥之一[1]。RSA 的病因十分復雜，截止至今臨床還未完全明確，認為可能與遺傳、解剖、環(huán)境、感染、內(nèi)分泌及免疫功能異常等因素有關(guān)。目前，臨床對RSA 缺乏特異性治療方案，常用抗凝藥物、免疫治療藥物進行治療。阿司匹林是臨床上常用抗凝藥物之一，可通過抑制血小板聚集，發(fā)揮抗炎、解熱鎮(zhèn)痛等作用，但再次流產(chǎn)率仍處于較高水平，不利于生殖預后[2～3]。因此，尋找更有效的治療藥物治療RSA 以改善其生殖預后具有重要意義。低分子肝素鈉與阿司匹林同屬于抗凝藥物，有抗血栓、調(diào)節(jié)機體免疫等作用，有助于改善子宮內(nèi)膜血供狀態(tài)[4]。目前，臨床上關(guān)于兩者聯(lián)合用藥方案治療RSA 的報道較多[5～6]。但關(guān)于兩者聯(lián)用對患者凝血功能、生殖預后影響的報道較少。鑒于此，本研究探討阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈉對RSA 患者凝血功能、生殖預后的影響。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取周口市中心醫(yī)院于2020年1月至2022年3月收治的180 例RSA 患者，按照隨機對照原則分為對照組與研究組，各90 例。對照組年齡22～34 歲，平均（28.75±4.27）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～25 kg/m2，平均（23.10±1.54）kg/m2；自然流產(chǎn)次數(shù)3～5 次，平均（3.97±0.70）次；停經(jīng)時間30～44 d，平均（39.76±2.98）d。研究組年齡23～35歲，平均（28.83±3.80）歲；BMI 18～25 kg/m2，平均（23.15±1.33）kg/m2；自然流產(chǎn)次數(shù)3～5 次，平均（4.02±0.85）次；停經(jīng)時間31～46 d，平均（39.84±3.50）d。兩組年齡、BMI、自然流產(chǎn)次數(shù)及停經(jīng)時間等基線資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 入組標準 （1）納入標準：與RSA 相關(guān)診斷標準[7]相符；年齡22～35 歲；單胎妊娠；患者配偶生育功能正常；知情同意且具備較好依從性，完成各項指標檢測及配合完成隨訪調(diào)查。（2）排除標準：對本研究用藥過敏；既往有生殖系統(tǒng)手術(shù)史；既往有人流史；有家族遺傳史；伴有免疫功能障礙；近3 個月內(nèi)接受過相關(guān)藥物治療；合并嚴重性泌尿、生殖或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；一方或雙方染色體異常；子宮畸形；伴有精神及意識狀態(tài)異常，無法正常溝通。

1.3 治療方法 對照組采用阿司匹林腸溶片（國藥準字H13024380）治療，口服，75 mg/次，1 次/d。研究組在對照組基礎(chǔ)上增加低分子肝素鈉注射液（注冊證號H20140280）治療，皮下注射，2500 IU/次，1次/d。兩組均連續(xù)用藥至妊娠37 周。治療期間需監(jiān)測患者凝血功能指標、妊娠情況、孕激素指標以及胎兒發(fā)育情況等，并根據(jù)情況及時調(diào)整用藥。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效：根據(jù)兩組臨床癥狀、抗子宮內(nèi)膜抗體（EMAb）、抗心磷脂抗體（ACA）檢查結(jié)果進行療效評估，臨床癥狀完全或基本消失，且EMAb、ACA 檢查結(jié)果為陰性評為顯效；臨床癥狀顯著改善，且EMAb、ACA 檢查結(jié)果為陰性評為有效；臨床癥狀未見明顯變化，且EMAb、ACA 檢查結(jié)果為陽性評為無效。總有效為顯效與有效之和。（2）臨床癥狀積分：治療前后對兩組腹脹、腰酸、下腹痛、陰道出血等癥狀給予評分，對于癥狀嚴重，對工作、生活造成影響甚至需臥床休息者評3 分；對癥狀較為嚴重，明顯影響到工作、生活但仍可堅持者評2 分；對癥狀較輕，未明顯影響到工作、生活者評1 分。（3）凝血功能指標：治療前后采用全自動凝血儀檢測兩組凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）及纖維蛋白原（FIB）水平，采用全自動血液分析儀檢測兩組血小板計數(shù)（PLT）水平。（4）妊娠結(jié)局、分娩孕周：對兩組成功妊娠且分娩者給予隨訪，比較足月產(chǎn)、早產(chǎn)及流產(chǎn)率，足月產(chǎn)、早產(chǎn)之和即為活產(chǎn)，并記錄兩組分娩孕周。（5）不良反應：記錄兩組胃腸道不適、血小板減少等不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS23.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。臨床癥狀積分、凝血功能指標、分娩孕周等計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；臨床療效、妊娠結(jié)局、不良反應等計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀積分比較 治療前，兩組腰酸、腹脹、陰道出血、下腹痛評分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組腰酸、腹脹、陰道出血、下腹痛評分均低于治療前，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床癥狀積分比較（分，±s）

表1 兩組臨床癥狀積分比較（分，±s）

注：和本組治療前比較，*P＜0.05。

陰道出血治療前治療后對照組研究組組別n腹脹治療前治療后腰酸治療前治療后下腹痛治療前治療后9090 t P 2.13±0.242.16±0.220.8740.3831.05±0.32*0.83±0.25*5.1400.0002.21±0.272.24±0.310.6920.4901.10±0.27*0.87±0.22*6.2650.0002.17±0.352.20±0.320.6000.5491.08±0.22*0.92±0.24*4.6620.0001.87±0.251.90±0.300.7290.4670.98±0.22*0.83±0.24*4.3710.000

2.2 兩組凝血功能指標比較 治療后，兩組PT、APTT 水平高于治療前，TT、FIB、PLT 水平低于治療前，且研究組PT、APTT 水平高于對照組，研究組TT、FIB、PLT 水平低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組凝血功能指標比較（±s）

表2 兩組凝血功能指標比較（±s）

注：和本組治療前比較，*P＜0.05。

APTT（s）治療前治療后對照組研究組組別nPT（s）治療前治療后TT（s）治療前治療后9090 t P 11.40±1.5711.32±1.420.3590.72012.45±2.78*13.91±3.25*3.2390.00118.02±2.4518.21±1.980.5720.56814.89±3.47*13.30±2.90*3.3360.00119.33±1.8719.10±2.030.7910.43026.26±4.15*28.30±4.50*3.1620.002 PLT（×109/L）治療前治療后對照組研究組組別nFIB（pg/L）治療前治療后9090 t P 4.82±1.534.91±1.400.4120.6813.34±1.45*2.68±1.22*3.3040.001213.25±34.10217.80±42.070.7970.427174.20±40.17*160.33±32.55*2.5450.012

2.3 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率為93.33%，高于對照組的83.33%（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.4 兩組妊娠結(jié)局、分娩孕周比較 研究組活產(chǎn)率為90.00%，高于對照組的78.89%（P＜0.05）；研究組分娩孕周長于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組妊娠結(jié)局、分娩孕周比較（±s）

表4 兩組妊娠結(jié)局、分娩孕周比較（±s）

組別n妊娠結(jié)局[例（%）]足月產(chǎn)早產(chǎn)流產(chǎn)活產(chǎn)分娩孕周（周）對照組研究組t/χ2 P 909047（52.22）56（62.22）24（26.67）25（27.78）19（21.11）9（10.00）71（78.89）81（90.00）4.2290.04037.56±1.8539.40±1.397.5440.000

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況比較 兩組不良反應發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

由于RSA 一般會發(fā)生于相同的妊娠時期，因此臨床常根據(jù)RSA 發(fā)生的時間，將其分為早期與晚期RSA。通常情況下發(fā)生于12 周之前被稱為早期RSA，這主要與遺傳、內(nèi)分泌失調(diào)等因素有關(guān)，而發(fā)生于12 周之后則被稱為晚期RSA，通常與患者宮頸內(nèi)口過于松弛或損傷有關(guān)[8]。RSA 的發(fā)生不僅會影響患者身心健康，還不利于家庭和諧，因此如何有效治療RSA 以改善患者生殖預后成為近年來臨床的重要研究之一。

RSA 患者常伴免疫系統(tǒng)失調(diào)，造成T 淋巴細胞亞群分化失衡，從而致使患者內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，引起血液纖溶系統(tǒng)功能異常，進而導致血液處于一種高凝狀態(tài)，誘發(fā)血栓[9～10]。而機體凝血功能的異常可在很大程度上抑制母體與胎兒之間的物質(zhì)交換，導致胎兒不能得到相應物質(zhì)來維持生理功能，引起缺血缺氧[11～12]。同時，胎盤膜的微血管栓塞可加速滋養(yǎng)細胞的凋亡，導致胎盤發(fā)生局部氧化應激反應，進而誘發(fā)RSA[13]。阿司匹林不僅可對前列腺素合成酶活性進行抑制，加速血小板環(huán)氧化酶乙酰化，還可對血栓塞A2 生成進行抑制，從而有效抑制血小板聚集，其主要成分可通過接觸血小板，阻礙環(huán)氧化物形成，進而緩解氧化應激對于胎盤造成的損害[14]。另外，阿司匹林也可通過對磷酸二酯酶活性進行抑制，提升環(huán)磷酸腺苷水平，從而促進血管擴張及血液循環(huán)狀態(tài)改善，提高母體與胎兒之間的物質(zhì)交換效率[15～16]。本研究采用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈉治療，結(jié)果顯示，研究組治療總有效率為93.33%，高于對照組的83.33%（P＜0.05）；治療后兩組腰酸、腹脹、陰道出血、下腹痛評分均低于治療前，且研究組低于對照組（P＜0.05）；治療后兩組凝血功能指標均優(yōu)于治療前，且研究組優(yōu)于對照組（P＜0.05）；研究組活產(chǎn)率為90.00%，高于對照組的78.89%，且研究組分娩孕周長于對照組（P＜0.05）；兩組不良反應發(fā)生率相比無顯著差異（P＞0.05）。這與王秀秀等[17～18]研究結(jié)果近似。這提示兩者聯(lián)用可更有效提升療效，促進患者臨床癥狀、凝血功能及生殖預后改善，臨床安全性尚可。分析原因在于：（1）低分子肝素鈉可有效結(jié)合抗凝血酶與相關(guān)復合物，從而改善機體微循環(huán)，緩解高凝狀態(tài)，抑制血小板聚集，發(fā)揮抗血栓的作用；（2）低分子肝素鈉可通過對補體活性產(chǎn)生抑制作用，進而對胎兒發(fā)育和滋養(yǎng)層細胞的侵襲造成影響，緩解組織損傷，實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)，改善機體免疫功能，達到保胎的目的；（3）兩者聯(lián)用可通過不同機制發(fā)揮協(xié)同作用，有助于減輕癥狀，促進身體恢復。

綜上所述，對RSA 患者采用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈉治療可有效提升臨床療效，減輕臨床癥狀，改善凝血功能及生殖預后，且不會明顯影響臨床安全性，優(yōu)勢較為明顯，具備進一步推廣使用意義。