磁共振灌注動脈自旋標記在腦小血管病相關認知障礙中的應用研究進展

婁睿智 曹丹娜 姚春麗 吳越 苑媛 范婷婷

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指各類病因致使腦小血管病變所導致的一系列臨床綜合征[1]。CSVD是導致認知障礙最常見的原因之一,與年齡高度相關。CSVD引發的認知功能障礙可占血管性癡呆35%～67%[2],高齡患者產生血管性癡呆的幾率比其同齡人高5～25倍[3]。在CSVD早期階段發病多隱匿,無明顯癥狀,致使認知功能下降,在注意力、加工速度和執行功能領域具有早期受累的特點,而記憶功能相對完整[4]。因此,在初期發現和預防CSVD 對于延緩患者認知功能損害,保證患者生活質量具有重要的臨床價值。動脈自旋技術是一種新出現的磁共振功能影像學檢測手段,近年來主要用于評估腦血流灌注,能夠對動脈血進行磁標記,使用內源性對比劑實施局部腦血流量(CBF)測量,具有無電離輻射、非侵入性、重復性好等突出特點,為腦小血管病認知障礙相關領域研究提供一種新的影像應用技術。

1 腦小血管病相關認知障礙的臨床研究

1.1 危險因素 腦小血管病是引起老年人認知障礙的常見原因。與CSVD相關認知功能損害密切相關的因素有很多。有學者認為CSVD認知功能改變與血管硬化因素密切相關[5]。曹立邦等[6]將144例CSVD的患者(重度CI亞組25例、輕度CI亞組52例、無CI亞組67例)進行對比研究,發現CSVD認知障礙嚴重程度與動態動脈硬化指數(AASI)之間存在相關性。另外李土明等[7]通過臨床研究也證實了大動脈粥樣硬化型腦梗死患者CSVD總體負擔與其認知功能障礙密切相關。血脂、尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)等因素在認識CSVD相關認知障礙中也有著重要作用。有關高 Hcy 影響認知功能的機制尚不清晰,推測是由于損傷人體腦血管或致神經毒性作用機制所導致的。張芾等[8]以腦白質病變大小對 CSVD 患者病程進展進行劃分發現,進展組患者同型半胱氨酸水平明顯高于無進展組,經過分析得出結論,Hcy 水平與 CSVD 病程進展呈顯著負相關。

一項研究檢測CSVD患者Hcy與超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平,評估二者與蒙特利爾評估量表總分之間的相關性,當腦小血管病患者 Hcy 水平、hs-CRP 水平升高時,蒙特利爾評估量表總分、注意力與計算力、視空間與執行功能、抽象力等出現相應的降低[9]。以此證實了高 Hcy 及 hs-CRP可能是腦小血管病發生認知功能障礙的危險因素。另外,近年來有研究表明腦血管病患者往往伴隨高胰島素水平,并且與顱內大血管病變相比,胰島素、C-肽(C.Peptide)水平與CSVD存在更密切的聯系。顧志浩[10]通過對胰島素、C肽與腦小血管病認知障礙嚴重程度的相關性分析,將其跟傳統生物因子尿酸、同型半胱氨酸進行對比。論證了C肽水平可以更好的體現腦小血管病患者認知障礙受損程度。

1.2 發病機制 目前關于CSVD的發生機制尚未統一定論,目前大多數研究推測其發生機制集中于慢性腦缺血、低灌注、血管內皮功能障礙、血腦屏障(blood brain barrier,BBB)功能障礙以及遺傳因素等幾個方面[11-14]。內皮功能障礙增加腦血管血流受損的風險,使腦血管疾病發生發展的可能性升高。一項實驗研究。通過建構動物模型表明內皮細胞功能障礙是腦血管疾病發展的第一次變化,并且論證了內皮功能障礙是CSVD白質脆弱性的原因[15]。除此之外有觀點認為慢性腦缺血與低灌注在CSVD發病中起關鍵作用。微小血管的結構功能變化以及深部穿支動脈發生損害,會導致腦部的血流量減少,缺血狀態產生。另外,動脈硬化與血管搏動性變化會使顱內小血管接受高脈動血流的流入,從而使血管內皮細胞產生損傷,影響腦部小血管,導致相應腦部供血區長期處于低灌注情況,引起認知功能的變化。Rensma[16]分別用頸動脈-股動脈脈搏波速度和頸動脈舒張系數作為衡量主動脈和頸動脈僵硬度的指標,計算微血管功能障礙評分以及認知功能評分,證實動脈僵硬和認知功能之間存在關聯性,其中主動脈僵硬與認知功能惡化有獨立的關聯性,而微血管功能障礙介導了這一關聯性。

1.3 臨床癥狀和MRI改變 腦小血管由軟腦膜血管網、穿支動脈2個部分組成,包括小動脈、毛細血管和小靜脈,其大小通常在50～400 μm。CSVD被認為是一種影響皮層-皮質下神經網絡的緩慢老化疾病,引發包括精神、處理速度和執行功能的喪失等癥狀,以及影響認知功能、運動表現與情緒調節[17]。不同CSVD病灶與特定的認知功能相關,可能與病灶的空間分布位置差異有關[18]。

磁共振成像在腦小血管疾病研究中發揮著重要作用。由于腦小血管在影像學上不能直接顯示,我們可以利用影像學上的一些典型征象來間接評估腦小血管病變。根據2021中國腦小血管病診治專家共識,CSVD在MRI上的影像學改變主要包括新發皮質下小梗死(RSSI)、腔隙、腦白質病變(WMH)、血管周圍間隙(PVS)、腦微出血(CMB)以及腦萎縮6種類型[19]。其中近期皮質下小梗死主要是近期位于穿支小動脈分布區的梗死部分,常表現為急性發病的特定腔隙綜合征,Viswanathan等[20]認為RSSI發生癡呆的風險比小腦梗死患者的概率更高,小血管梗死引起癡呆的可能性更大。而腔隙是直徑3～5 mm的圓形或者卵圓形的液體腔隙,為皮層下梗死的壞死組織清除后的殘留腔洞,其標志著腦部小梗死的可治愈階段,臨床上多表現為無癥狀,研究證實無癥狀腔隙性梗死會導致認知能力下降、GM和功能連接喪失[21]。

此外Benjamin等[22]通過研究論證丘腦腔隙,特別是前內側丘腦腔隙,與信息處理速度受損有關,并可能通過破壞與前額葉皮層的連接來介導認知障礙。從而表明腔隙的分布位置與其對認知功能影響之間存在關聯性。李運剛等[23]研究發現腦白質疏松的級別與視空間、命名、記憶等成負相關,這就表明腦白質疏松可以看做輕度認知障礙的先兆,提示臨床要重視腦白質疏松與認知障礙之間的關系。PVS是在血管周圍沿著血管穿過腦實質的充滿液體的間隙,隨著年齡的增長,血管周圍間隙擴大至一定范圍會在MRI上有所顯示。Gao等[24]研究測試半卵圓中心擴大的血管周圍間隙嚴重程度是否與阿爾茲海默病的進展相關,結果顯示AD患者半卵圓中心EPVS的嚴重程度大于對照組。推測PVS可能為阿爾茲海默病的預測因子,并且證實了EPVS的增加與認知功能的下降相關,特別是命名能力、抽象能力和定向能力。CMBs是由于顱內微小血管破裂、滲漏而導致腦實質損傷[25]。局灶性損傷導致腦容積較正常縮減被稱為腦萎縮,CSVD中的腦萎縮會繼發腦組織的神經退行性改變。以上影像學改變可單獨出現。亦可共同出現,當共同出現時會加重認知功能損害的程度[26]。

2 腦血流量灌注成像

2.1 腦血流量 腦血流量(CBF)是指單位時間內血液通過腦血管某橫截面積的流量,即血流線性速度與血管橫截面積的乘積則為血流量。對機體本身來說存在一套復雜的機制可以靈活的調節腦血流量,可以保證在一定的生理范圍內腦血流量不會由于外界條件改變而發生大幅度波動,維持腦血流量的穩定。充足的CBF是保障腦的正常代謝和功能所必需的,正常成年人腦約需要750～1 000 ml/min含氧、含葡萄糖的血液才能提供維持正常人腦功能活動所需的能量。CBF是由局部腦動脈灌注壓(CPP)和局部腦血管循環阻力(CVR)決定的,當腦血流量<20 ml·min-1·100 g-1時就會出現相應的神經功能障礙,即缺血半暗帶區,而當血流量<8 ml·min-1·100 g-1時神經細胞會發生壞死[27]。局部腦血流量(regional cerebral blood flow,rCBF)是反映MCI患者病程的重要指標。吉中國等[29]應用SPECT急性大腦中動脈供血區梗塞患者進行腦血流量測定,發現局部腦血流量的降低與腦梗塞患者的預后成負相關。另外rCBF也能顯示局部側支循環狀態,在軟腦膜內腦血管皮層支末梢形成廣泛的血管網,互相溝通,其中以大腦中動脈和大腦前動脈間的重合數量最多[30]。側支循環好的患者,其局部腦血流量下降少,梗死面積縮小,缺血半影區的腦組織向正常轉化,預后改善。

2.2 灌注成像 灌注(perfusion)是指血液向組織轉運氧氣和營養物質的穩定狀態。在臨床實踐中,術語“灌注成像”(perfusion imaging)指的是對血流和血流動力學特性的廣泛的定量和定性測量,包括血容量、血藥速度和血液轉運時間。其中腦血流灌注是臨床較為關注的問題。PET以及SPECT檢查具有一定的輻射,而CT灌注存在造影劑過敏以及大劑量輻射的潛在隱患,MRI灌注成像效果好且具有較高的安全性,已成為重要的檢查技術[31]。磁共振灌注成像(perfusion weighted magnetic resonance imaging,PWI)是一種用來顯示組織微血管分布與血流灌注的新方法,可以為臨床揭示血流動力方面的信號,MRI腦灌注成像可測量rCBF的血流灌注情況,對疾病的臨床診斷和治療均有重要價值[32]。

3 動脈自旋標記的特點

3.1 基本成像原理 腦灌注為大腦生理活動提供基礎,是評估腦功能的重要指標。動脈自旋標記的基本成像原理[33,34]為血液經過頸動脈灌注至大腦,ASL在頸動脈區域使用射頻(RF)脈沖逆轉血液的磁化強度,流經該區域的血液都會被標記,待一定時間后血液對大腦進行充分灌注,在此時進行圖像采集,獲取標記血液的大腦灌注情況,將采集的圖像與未標記的圖像進行剪影處理,控制圖像和標記圖像之間的信號差異,可以為從動脈通過灌注輸送到組織的標記血液提供定性、定量的測量。根據標記方法的不同,ASL可以分為脈沖法動脈自旋標記(PASL)、連續法動脈自旋(CASL)和假連續動脈自旋標記(pCASL)[35,36]。PASL通過一個非常短暫的射頻脈沖標記血液,而CASL則是通過12 s連續的射頻脈沖標記血液,pCASL則在12 s內分成多個短暫的射頻脈沖進行標記。在這三種標記方法中,pCASL由于信噪比和重復性更高,通常是單延遲時間測量首選的標記方法。

研究表明血管性認知功能障礙患者的腦血流灌注下降,可能是引起患者認知功能障礙的原因之一[37,38]。趙靜等[39]在CSVD患者輕度認知障礙早期未出現常規影像變化時,發現血管損傷以及血流灌注異常改變就已經產生,隨腦血流灌注值不斷下降,患者認知障礙程度會更進一步加深。局部腦血流量(rCBF)變化能很好的反映輕度認知障礙患者病情進展。孫美等[40]通過檢查血管性認知功能障礙患者腦區的灌注情況,發現輕度認知障礙患者腦灌注減低。早期以輕度灌注損傷為主,集中在額葉、顳葉以及扣帶回,隨著損傷的進展,會逐漸累及海馬等區域。

3.2 與其他灌注方法對比 目前提供灌注成像的影像技術包括正電子發射斷層掃描(PET)、單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)、CT灌注和動態磁化率對比(DSC)磁共振成像(MRI)成像。其中DSC 是在利用外源性示蹤劑技術中最常用的,能夠進行多層面成像,但其建立在對比劑只在血管內不向外擴散的情況下,所得數據容易受到血腦屏障完整性的影響,且受磁場的影響較大。動脈自旋標記(ASL)作為一種定量的,非侵入性的灌注成像替代方案,可以不受血腦屏障的影響,另外由于不使用造影劑,更適用于對比劑過敏性人群。

近年來很多學者對ASL進行臨床深入研究。研究表明在一些臨床疾病的診斷與評估上,ASL與其他影像技術具有一致性。王華[41]以數字減影血管造影(DSA)作為金標準,對120例缺血性腦血管疾病進行MRA、3D-ASL腦灌注成像技術檢查,結果證實3D-ASL與金標準DSA具有一致性且一致性高于MRA。胡芳等[42]運用3D pCASL和DSC-PWI成像技術對比研究發現二者在評估腦白質腦血流和腦血容量上產生的結果具有高度一致性,ASL技術對評估腦白質灌注的準確性較高。Nedelska等[43]研究發現,ASL-MRI低灌注與路易體癡呆患者PET低代謝相似,特別是后頂葉和枕區,但ASL技術更經濟方便,比較適合需要多次隨訪的患者。動脈自旋標記技術無電離輻射且可進行反復檢查,可以在任何情況下使用,尤其是在患者對示蹤劑過敏或者限制使用時,因此在認知障礙領域的研究中更具有適用性。

4 ASL在CSVD相關認知障礙中的應用研究

ASL在CSVD相關認知障礙領域的應用研究主要包括檢測正常老化、檢測異常灌注、檢測代償灌注這幾個方面,目前已取得一定的進展。

4.1 檢測正常老化 應用ASL評估腦灌注情況與認知功能損害之間的關聯性,首先需要對正常人顱腦灌注成像的演變進行了解。近年來,有學者運用各種ASL技術研究與年齡相關的CBF變化。甘敏等[44]。將健康人按年齡分組,運用3D-ASL分別檢測CBF變化,發現少年組與青年組在額、頂、顳、枕葉皮層以及小腦半球的CBF值相較于中年組明顯較高,白質與腦干區域CBF值無明顯差異,青年組僅額葉皮層CBF值明顯低于少年組。證明人腦皮層CBF值隨年齡增長呈下降的趨勢,并且在最早出現在額葉皮層。Hu等[45]對90名健康成人進行大腦偽連續動脈自旋標記成像,通過所獲得的CBF值評估其與年齡之間的相關性,發現在不同腦區CBF值與年齡的相關性有所差距,但在30歲之后隨年齡的增長呈非線性下降。另外,唐納等[46]通過研究發現年齡對 ASL 測量 CBF 的影響是雙向性的,所以建議在臨床應用ASL中使用雙側腦區對比以及治療前后對比的相對值。海馬體位于內側顳葉,參與陳述性記憶功能,并且在新的記憶形成中起重要作用,大腦海馬區是人類處理長期學習與記憶聲光、味覺等事件的主要執行區域。Rusinek 等[47]通過脈沖ASL序列測量健康人的海馬區域的CBF,發現海馬體積逐年遞減,但海馬ASL變化沒有呈現出明顯的年齡性別差異。因此相比于新皮層灌注,海馬灌注受到衰老的影響較小。

4.2 檢測腦區異常灌注 ASL可在疾病早期發現異常腦血流灌注,所以在認知功能損害早期即可使用3D-ASL監測腦血流量變化。在未出現認知障礙時,CSVD患者也存在局灶性低灌注的情況。代允義等[48]選取CSVD患者(分為CSVD合并認知障礙組與CSVD無認知障礙組)運用3D-ASL技術進行研究,發現CSVD-VCI組雙側大腦半球的CBF呈對稱性下降,主要集中在顳葉、額葉和丘腦,其次是半卵圓區和頂葉。提示 CSVD-VCI 組的 CBF 下降首先累及大腦皮質(顳葉和額葉)進而逐漸累及半卵圓區。Sun 等[49]運用3D-ASL技術檢測皮層下血管性認知功能障礙患者的認知功能的變化,發現認知功能障礙的程度與顳葉、額葉、丘腦以及腦島的腦灌注改變相關。Chao等[50]通過ASL測量大腦灌注檢測值,并將其與MRI海馬體積進行對比,發現可以將ASL檢測到的灌注情況用于臨床觀察認知障礙程度及其向血管性癡呆轉化的過程。另外沈抒怡[51]通過研究發現不同階段的缺血性腦血管病認知障礙均存在腦血流灌注的下降,早期雙側大腦皮質(顳、頂葉)、雙側放射冠下降,且血流灌注隨認知障礙程度的進展而進一步下降。所以,CSVD的進展過程也可通過認知功能障礙來進行評估了解。

4.3 檢測代償灌注 由于CSVD發病機制的復雜性,在大腦結構和功能層面存在代償機制[52],CSVD認知障礙患者CBF值會同時產生升高與降低。產生這種代償的原因有幾種,一是神經活動的病理性升高,二是受炎性或者血管擴張劑的影響。Ding 等[53]發現認知障礙患者在右側顳葉皮質下區、雙側額葉CBF灌注值均存在代償增高。這種異常灌注提示神經退行性改變,證實了ASL為研究神經代償機制的有效影像學手段。林悅斌[54]研究發現CSVD患者在左側半卵圓中心、側腦室中央部旁白質區域血流量相比于對照組下降更為明顯,而在右丘腦、左海馬區的CBF值明顯增高,認為CSVD認知障礙患者CBF變化能夠反映出腦灌注逐漸由正常-增加(代償期)-降低的過程。研究結果所產生的的代償灌注會由于研究者研究內容的側重點不同而存在一定差異。臨床上灌注代償階段認知功能損害可能具有可逆性,有助于減緩認知功能減退速度,丞待就代償階段進行深入研究。

5 小結與展望

眾多研究表明CBF值的下降跟CSVD之間存在相關性,ASL作為一種無創性的MR灌注成像新技術,關鍵優勢就是它可以產生CBF的絕對測量值。不僅可以用于未出現明顯臨床癥狀的腦小血管病相關認知功能障礙的早期診斷,還可對認知功能障礙的進展過程進行評估。然而CSVD相關認知功能障礙產生的機制未完全闡明,仍需做大量的研究進行證實。動脈自旋標記在技術創新和應用方面呈現快速發展的趨勢,將會在腦小血管病相關認知障礙領域的研究中發揮越來越重要的臨床價值。